炔雌醇的药物组合物及其在生物医药中的应用制造技术

本发明专利技术公开了炔雌醇的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明专利技术提供的炔雌醇的药物组合物中含有炔雌醇和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，炔雌醇、化合物(Ⅰ)单独作用时，对胆囊炎胆石症具有治疗作用；炔雌醇和化合物(Ⅰ)联合作用时，对胆囊炎胆石症的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗胆囊炎胆石症的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，涉及炔雌醇的新用途，具体涉及炔雌醇的药物组合物及其在生物医药中的应用。
技术介绍
炔雌醇对下丘脑和垂体有正、负反馈作用，小剂量可刺激促性腺激素分泌；大剂量则抑制其分泌，从而抑制卵巢的排卵，达到抗生育作用。该品能刺激垂体合成和释放促性腺激素(FSH和LH)，促性腺激素则刺激性腺释放性激素。下丘脑分泌促性腺激素释放素受多种因素的调控，其中包括循环中的性激素。单剂使用时能增加循环中的性激素；连续使用可致腺垂体中促性腺激素释放素受体下调，从而减少性激素的分泌。迄今为止，尚未见炔雌醇及其药物组合物与胆囊炎胆石症的相关性报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种炔雌醇的药物组合物，该药物组合物中含有炔雌醇和一种结构新颖的天然产物，炔雌醇和该天然产物可以协同治疗胆囊炎胆石症。本专利技术的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，一种炔雌醇的药物组合物，包括炔雌醇、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将川牛膝粉碎，用65～75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱9个柱体积，再用65％乙醇洗脱10个柱体积，收集65％洗脱液，减压浓缩得65％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中65％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为65:1、35:1、15:1和7:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为12:1、7:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为58％的甲醇水溶液等度洗脱，收集11～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用70％乙醇热回流提取，合并提取液。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。上述化合物(Ⅰ)在制备治疗胆囊炎胆石症的药物中的应用。上述炔雌醇的药物组合物在制备治疗胆囊炎胆石症的药物中的应用。本专利技术的优点：本专利技术提供的炔雌醇的药物组合物中含有炔雌醇和一种结构新颖的天然产物，炔雌醇和该天然产物单独作用时，对胆囊炎胆石症具有治疗作用；二者联合作用时，对胆囊炎胆石症的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗胆囊炎胆石症的药物。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此限定本专利技术保护范围。实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证分离方法：(a)将川牛膝(2kg)粉碎，用70％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱9个柱体积，再用65％乙醇洗脱10个柱体积，收集65％洗脱液，减压浓缩得65％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中65％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为65:1(9个柱体积)、35:1(10个柱体积)、15:1(8个柱体积)和7:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为12:1(6个柱体积)、7:1(7个柱体积)和1:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为58％的甲醇水溶液等度洗脱，收集11～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z583.3224，结合核磁特征可得分子式为C34H46O8，不饱和度为12。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，600MHz)：H-1(5.99，d，J＝12.4Hz)，H-2(5.87，d，J＝12.4Hz)，H-4(4.55，qd，J＝6.6，4.2Hz)，H-5(2.53，d，J＝4.2Hz)，H-7(2.23，dd，J＝13.1，4.9Hz)，H-7(2.46，dd，J＝13.1，12.4Hz)，H-8(1.75，dd，J＝12.4，4.8Hz)，H-11(1.42，m)，H-11(2.19，dd，J＝11.6，6.7Hz)，H-12(1.71，m，2H)，H-15(1.32，dd，J＝14.1，4.2Hz)，H-15(2.33，dd，J＝14.1，8.0Hz)，H-16(5.32，td，J＝7.4，4.2Hz)，H-16b(2.07，s)，H-17(2.47，m)，H-18(1.13，s)，H-19(0.99，d，J＝4.5Hz)，H-19(2.01，d，J＝4.5Hz)，H-20(2.50，m)，H-21(0.82，d，J＝6.9Hz)，H-22(5.52，br，s)，H-22b(2.16，s)，H-24a(2.32，s)，H-26(1.99，s)，H-27(2.22，s)，H-28(1.30，d，J＝6.6)，H-30(0.93，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，150MHz)：151.8(CH，1-C)，119.3(CH，2-C)，168.2(C，3-C)，79.2(CH，4-C)，48.7(CH，5-C)，206.2(C，6-C)，36.9(CH2，7-C)，40.6(CH，8-C)，30.2(C，9-C)，37.0(C，10-C)，28.5(CH2，11-C)，32.6(CH2，12-C)，45.6(C，13-C)，47.3(C，14-C)，46.9(CH2，15-C)，76.3(CH，16-C)，170.2(C，16a-C)，22.7(CH3，<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，

【技术特征摘要】
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种炔雌醇的药物组合物，其特征在于：包括炔雌醇、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)
和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的炔雌醇的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包
括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载
体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的炔雌醇的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊
剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、
注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)
将川牛膝粉碎，用65～75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙
酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；
(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱9个柱体积，再用65％乙
醇洗脱10个柱体积，收集65％洗脱液，减压浓缩得65％乙醇洗脱浓缩物；(c)...

【专利技术属性】
技术研发人员：周俭，
申请(专利权)人：周俭，
类型：发明
国别省市：江苏;32