一种六甲蜜胺的药物组合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种六甲蜜胺的药物组合物及其医药用途，本发明专利技术提供的六甲蜜胺的药物组合物中含有六甲蜜胺和一种从芭蕉的干燥根茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，六甲蜜胺和该天然产物化合物(Ⅰ)单独作用时，对胰腺癌的治疗效果较弱；二者联合作用时，对胰腺癌的治疗效果显著提高，可以开发成治疗胰腺癌的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，涉及胰腺癌的治疗，具体涉及一种六甲蜜胺的药物组合物及其治疗胰腺癌的医药用途。
技术介绍
六甲蜜胺为嘧啶类抗代谢药物，主要抑制二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢，选择性抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。为周期特异性药，与烷化剂无交叉耐药。体内需经肝脏微粒体P-450单氧化酶活化后，发挥细胞毒效应，口服血浆Tmax约2～3小时，血浆T1/2为13小时，主要代谢物经尿排出。本品抗肿瘤作用机制仍不清楚，化学结构与烷化剂三乙烯三聚氰胺(癌宁，TEM)相似，但作用方式不同，与烷化剂无交叉抗药性，类似抗代谢类药物作用，抑制DNA、RNA和蛋白质合成。胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90％为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1％，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。本病发病率男性高于女性，男女之比为1.5～2:1，男性患者远较绝经前的妇女多见，绝经后妇女的发病率与男性相仿。目前尚未有疗效非常显著的治疗胰腺癌的药物问世。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种六甲蜜胺的药物组合物，该药物组合物中含有六甲蜜胺和一种从芭蕉中分离得到的结构新颖的天然产物，六甲蜜胺和该天然产物可以协同治疗胰腺癌。本专利技术的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，r>一种六甲蜜胺的药物组合物，包括六甲蜜胺、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将芭蕉的干燥根茎粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。进一步地，步骤(a)中，用75％乙醇热回流提取，合并提取液。进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。如上所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。如上所述的六甲蜜胺的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。本专利技术的优点：本专利技术提供的六甲蜜胺的药物组合物中含有六甲蜜胺和一种从芭蕉中分离得到的结构新颖的天然产物，六甲蜜胺和该天然产物单独作用时，对胰腺癌的治疗效果较弱；二者联合作用时，对胰腺癌的治疗效果显著提高，可以开发成治疗胰腺癌的药物。本专利技术与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此限定本专利技术保护范围。尽管参照较佳实施例对本专利技术作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本专利技术的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本专利技术技术方案的实质和范围。实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。分离方法：(a)将芭蕉的干燥根茎(5kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)、10:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(374mg，HPLC归一化纯度大于98％)。结构确证：HR-ESIMS显示[M+H]+为m/z469.2554，结合核磁特征可得分子式为C28H36O6，不饱和度为11。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-2α(2.22，ddd，J＝14.5，8.7，5.3Hz)，H-2β(2.64，ddd，J＝14.5，9.7，6.3Hz)，H-3(1.88，m)，H-3(1.91，m)，H-4α(1.23，m)，H-4β(1.94，m)，H-6(3.12，br，s)，H-7α(1.38，ddd，J＝14.5，11.1，1.3Hz)，H-7β(2.16，ddd，J＝14.5，3.6，2.7Hz)，H-8(1.43，qd，J＝11.1，3.6Hz)，H-9(1.18，td，J＝11.0，4.5Hz)，H-11(1.18，m)，H-11(1.55，m)，H-14(2.03，m)，H-15(1.44，m)，H-15(1.95，m)，H-16(1.91，m)，H-16(2.06，m)，H-18(1.12，s)，H-19(1.05，s)，H-21(1.79，s)，H-22(3.88，d，J＝1.9Hz)，H-23(4.83，s)，H-27(1.77，s)，H-28(1.88，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)213.2(C，1-C)，34.3(CH2，2-C)，17.4(CH2，3-C)，29.6(CH2，4-C)，64.0(C，5-C)，60.2(CH，6-C)，30.8(CH2，7-C)，29.1(CH，8-C)，40.7(CH，9-C)，52.7(C，10-C)，35.2(CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，

【技术特征摘要】
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种六甲蜜胺的药物组合物，其特征在于：包括六甲蜜胺、如权利要求1所述的化合
物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)
将芭蕉的干燥根茎粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石
油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇
萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再
用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步
骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的
二...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：温州高新技术产业开发区聚智汇科技信息咨询服务中心，
类型：发明
国别省市：浙江;33