通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”中这些新型的带正电荷的非甾体抗炎药的前药已被设计并合成。上述通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物可以由非甾体抗炎药的金属盐、有机碱盐或固定化碱盐与适当的卤化物反应制备。本发明专利技术中前药中的带正电的氨基大大地提高了这些药物在水中的溶解度，而且还可与生物膜的磷酸盐端基上的负电荷结合。因而，药物在生物膜或皮肤外侧的局部浓度会很高从而有利于这些前药从高浓度区域扩散到低浓度区域。这种结合可轻微扰乱生物膜从而为前药的脂溶性部分让出部分空间。当生物膜的分子移动时，由于前药的结合作用，生物膜会轻微被挤当氨基没有被质子化时，前药中的氨基与生物膜的磷酸盐端基会分离，前药将完全进入生物膜中。当前药中的氨基移动到生物膜的另一侧并因此被质子化时，前药会被拉入细胞质，一种半液态的水溶液或悬浮液中。这些前药可以用于治疗和预防糖尿病(I-型和/或Ⅱ-型)、血糖异常和血脂异常、中风、心肌梗塞和其它心脏及心血管疾病、阿尔兹海默症、帕金森氏病和其它神经退行性疾病、牛皮癣、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性肝炎、多发性硬化症(MS)、和其他自身免疫性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、眼咽肌营养不良(OPMD)、和其它肌肉异常、发炎的痔疮、隐窝炎、其他肛门直肠的炎症性状态、肛门瘙痒、前列腺炎、前列腺膀胱炎、静脉曲张、自身免疫性肝炎、自身免疫性肾炎、静脉炎和其它炎症、皮肤癌、乳腺癌、结肠-直肠癌、口腔癌、和其他癌症、疤痕、血管皮肤病变异常、胎记、黑痣(色素)这些前药无需皮肤渗透促进剂即可直接透皮给药。
【技术实现步骤摘要】
本申请是第200780053229.X号中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及带有正电荷和水溶性的非甾体抗炎药(NSAIAs)前药的设计和制备，这些前药可快速穿透皮肤、疤痕、血奶屏障、和血脑屏障，本专利技术还涉及这些前药的新用途，用于治疗和预防糖尿病(I型和II型)、血糖异常和血脂异常、中风、心肌梗塞及其它心脏及血管疾病，阿尔兹海默症、帕金森氏病及其它神经退行性疾病，牛皮癣、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性肝炎、硬皮病、萧格仑症候群、类风湿性关节炎、多肌炎、硬皮病、桥本氏甲状腺炎、青少年糖尿病、艾迪生病(Addisondisease)、白癫风、恶性贫血、血管球性肾炎，和肺纤维化、多发性硬化(MS)、克罗恩氏病(Crohn′sdisease)、及其它自身免疫性疾病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，眼咽肌营养不良(OPMD)，肌强直性营养不良(MD)，杜馨氏肌肉失养症(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵体肌炎(IBM)、及其它肌肉疾病，痔疮、发炎的痔疮、辐照后(人工性)直肠炎、慢性溃疡性结肠炎、隐窝炎、及其它肛门直肠的炎症状态，和肛门瘙痒、前列腺炎、前列腺膀胱炎、静脉曲张、自身免疫性肝炎，自身免疫性肾炎，结肠直肠炎症、肠炎、静脉炎、血管炎症及其它炎症、皮肤癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肺及其它呼吸系统癌症、子宫癌、生殖癌、泌尿器官癌症、白血病及其它血液及淋巴组织癌症及其它癌症，疤痕、异常血管皮肤病变、胎记、黑痣(色素痣)、皮肤下垂、老年斑(褐黄斑)、及其它皮肤病。这些前药可无需任何皮肤渗透促进剂即可直接透皮给药。技术背景非甾体抗炎药用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎的迹象和症状。非甾体抗炎药被单独地或作为辅助药物用于治疗胆绞痛，发烧和外阴切开术后的疼痛。它也被用于治疗痛风，急性偏头痛和肾绞痛，并用于治疗病人在白内障摘除术后的发炎。阿司匹林可用于预防心脏和血管疾病。然而，使用非甾体抗炎药会产生许多副反应，最主要的是胃肠消化道不适如消化不良，胃与十二指肠出血，胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert、U.S.Pat.No.7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman和许多其他人(VanEngelen等，美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346'278；Kirby等，美国专利号6,444,234、Pearson等，美国专利号6,528,040、以及Botknecht等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方法开发一种透皮给药传递系统。Song等人开发了一种含有双氯芬酸二乙铵盐的抗炎镇静剂的透皮药物传递系统(Song等，美国专利号6,723,337)。Donati等人开发了一种局部使用的含有肝素和双氯芬酸的药膏(Donati等，美国专利号6,592,891)。Kawaji等人开发了一种含有双氯芬酸钠的外用油状贴片(Kawaji等，美国专利号6，262,121)。Effing等开发了透皮传递双氯酚酸的器材(Effing等，美国专利号6,193,996)。然而，通过制剂的方法难以将非甾体抗炎药传递入宿主体内并达到治疗有效血浆浓度。SusanMilosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮酯盐酸盐(TSBH)，其具有一脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度是母药(TS)的近60倍[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)。技术问题某些非甾体抗炎药作为药用已经100多年。非甾体抗炎药用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，缓解中轻度疼痛，退烧和治疗月经疼痛。它们是世界上使用最广泛的药物。然而，使用非甾体抗炎药会产生许多副作用，最主要的是胃肠道不适如消化不良，胃灼热、呕吐、胃与十二指肠出血，胃溃疡和胃炎。非甾体抗炎药引发的胃与十二指肠出血往往是无痛的，但是会引起大便出血和持续的缺铁性贫血。透皮给药系统可帮助避免药物直接损伤胃肠道，以及避免药物在胃肠道及肝脏中由于“首过”效应引起的药物失活。通过使用皮肤渗透促进剂的传统透皮给药剂型存在许多局限性。首先，药物穿透皮肤的速度很慢(以μg/cm2/h为计量单位)。其次，大量的皮肤渗透促进剂进入宿主体内可能会导致非常严重的副作用。解决方案透皮给药系统可帮助避免药物直接损伤胃肠道，以及避免药物在胃肠道及肝脏中由于“首过”效应引起药物失活。通过使用皮肤渗透促进剂的传统透皮给药剂型存在许多局限性。首先，药物穿透皮肤的速度很慢(以μg/in2/h为计量单位)。其次，大量的皮肤渗透促进剂进入宿主体内可能会导致额外的副作用。第三，在通过使用皮肤渗透促进剂的传统透皮给药剂型中，虽然制剂中高浓度的渗透促进剂可帮助药物穿过皮肤，但当渗透促进剂和药物进入皮肤后，渗透促进剂的浓度会被显著稀释，从而不能帮助药物分子跨过更多的生物膜，因此药物分子会在皮下脂肪层聚集，而聚集的药物可能会导致非常严重甚至是致命的副作用。药物的生物利用度可衡量给药后的药物进入系统循环的相对量。但是大多数药物的“作用位点”并不在系统循环。即使药物分子到达了系统循环，它们也必须穿过更多的生物膜，这些生物膜比胃肠道黏膜更难以穿过，而且药物在到达所谓“作用位点”的难以达到的区域之前会与细胞间和细胞内的液体相互作用；因此大多数药物在到达“作用位点”前就会被肠粘膜，肝脏，血液、肾脏和肺代谢。这一情况不仅造成了较低的药理效应，而且也会对肠粘膜，血液、肝脏，肾脏和肺产生毒性负担。如果我们能提高药物穿过各种生物膜的速度，药物的药理效应和临床效果可以大大提高，因此所需的药物剂量更少，产生的副作用更少。由于前药具有很快的皮肤穿透和生物膜穿透的速率，因此这些前药的透皮给药系统不仅可以用于治疗局部的疾病而且可以治疗系统性的疾病。因为前药的疗效比母药提高了几十倍或几百倍，所以只需要常规用药剂量的几十分之一或几百分之一，而且产生的副作用更少。这些不仅对透皮给药大有益处，而且也有利于其它药物传递系统(如口服、皮下给药、静脉给药、吸入给药和鼻腔给药)。我们发现具有一个亲脂部分和一个在生理pH值时可以质子化形式存在的一级胺、二级胺，或三级胺基团(优选三级胺基团)(亲水部分)的药物能以极快的速度本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(2a，2b，2c或2d)“结构式2a，2b，2c或2d”所表示的化合物：其中，R代表支链或直链的‑(CH2)n‑，其中，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在‑(CH2)n‑中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R1代表支链或直链的‑(CH2)a‑、其中，a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在‑(CH2)a‑中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R2代表支链或直链的‑(CH2)b‑，其中，b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在‑(CH2)b‑中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R3代表支链或直链的‑(CH2)c‑，其中，c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在‑(CH2)c‑中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R4代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，其中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7，芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R5代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，其中，任何CH2可以可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR7R6、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R6代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，其中，任何CH2可以可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR7R5、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R7代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，其中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR7R5、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；X代表没有原子、O、NH、NR6或S；HA代表没有酸、HCl、HBr、HF、HI、HOAc、柠檬酸、或其他任何药学上可接受的酸类，所有R、R1、R2、R8、R9或‑(CH2)n‑基团可以是支链或直链，可以含有C、H、O、Cl、Br、F、I、P、S、N及药学上可接受的其它任何原子，可以有单键，双键，或/和三键；所有R、R1、R2、R8、R9或‑(CH2)n‑基团可以有手性或没有手性，如果有手性基团，可以有一个或多个手性中心，可以是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物，Ary‑代表，但不限于，其中，Rx代表H，CH3，CH3O，HO，CH3CH2，CF3，CHF2，CH2F，Cl，F，Br，F；Ry代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基；X1或X4代表CH2，S，O，NH或CO；X2或X5代表CH，CR8或N；X3代表O，S，NH或NR8；Y，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5或Y6各自独立代表H，HO，CH3COO，RyCOO，HS，NO2，CN，CH3COS，NH2，CH3CONH，RyCONH，CH3，CH3CH2，C3H7，C4H9，CH3O，CH3CH2O，C3H7O，Cl，F，Br，I，CH3S，CHF2O，CF3O，CF3CF2O，C3F7O，CF3，CF3CF2，C3F7，C4F9，CH3SO2，RySO2，CH3SO，RySO，CH3CO，CH3CH2CO；任何Ary‑可以有手性或没有手性；如果Ary‑有手性，其可以有一个或多个手性中心，可以是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物。...
【技术特征摘要】
1.通式(2a，2b，2c或2d)“结构式2a，2b，2c或2d”所表示的化合物：
其中，R代表支链或直链的-(CH2)n-，其中，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)n-
中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R1代表支链或直链的-(CH2)a-、其中，a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)a-中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R2代表支链
或直链的-(CH2)b-，其中，b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)b-中，任何CH2可以被O、
S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R3代表支链或直链的-
(CH2)c-，其中，c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)c-中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、
C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷
基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，其中，任何CH2可以被O、S、CH
＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7，芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R5代表H，任何1-12个碳原
子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，其中，任何CH2可以可
以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR7R6、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R6代表H，任何
1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，其中，任何
CH2可以可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR7R5、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取代；R7代
表H，任何1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基，
其中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR7R5、芳基或杂芳基，或者其他环状系统取
代；X代表没有原子、O、NH、NR6或S；HA代表没有酸、HCl、HBr、HF、HI、HOAc、柠檬酸、或其他任
何药学上可接受的酸类，所有R、R1、R2、R8、R9或-(CH2)n-基团可以是支链或直链，可以含有C、
H、O、Cl、Br、F、I、P、S、N及药学上可接受的其它任何原子，可以有单键，双键，或/和三键；所
有R、R1、R2、R8、R9或-(CH2)n-基团可以有手性或没有手性，如果有手性基团，可以有一个或多
个手性中心，可以是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物，Ary-代表，但不
限于，
其中，Rx代表H，CH3，CH3O，HO，CH3CH2，CF3，CHF2，CH2F，Cl，F，Br，F；Ry代表H，任何1-12个碳
原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或杂芳基；X1或X4代表CH2，S，O，
NH或CO；X2或X5代表CH，CR8或N；X3代表O，S，NH或NR8；Y，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5或Y6各自独立代表H，
HO，CH3COO，RyCOO，HS，NO2，CN，CH3COS，NH2，CH3CONH，RyCONH，CH3，CH3CH2，C3H7，C4H9，CH3O，
CH3CH2O，C3H7O，Cl，F，Br，I，CH3S，CHF2O，CF3O，CF3CF2O，C3F7O，CF3，CF3CF2，C3F7，C4F9，CH3SO2，
RySO2，CH3SO，RySO，CH3CO，CH3CH2CO；任何Ary-可以有手性或没有手性；如果Ary-有手性，其
可以有一个或多个手性中心，可以是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合
物。
2.通式(1)“结构式1”所表示的化合物：
其中，R代表支链或直链的-(CH2)n-，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、...，在-
(CH2)n-中，任一CH2可以被O、S、NR8、CH＝CH、C≡C、CHR8、CR8R9、芳基或杂芳基，或任何其它药
学上可接受的基团取代；R1代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代
烷基或炔基，芳基或者杂芳基，其中，任一CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR8、CR8R9、芳基或
杂芳基，或任何其它药学上可接受的基团取代；R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧
基、烯基、全氟烷基、卤代烷基或炔基，芳基或者杂芳基，其中，任一CH2可以被O、S、CH＝CH、C
≡C、CHR8、CR8R9、芳基或杂芳基，或任何其它药学上可接受的基团取代；X代表O，NH，NR8，S，
或没有原子；R8代表H，OH，Cl，F，Br，I，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、
卤代烷基或炔基，芳基或者杂芳基；R9代表H，OH，Cl，F，Br，I，任一1-12个碳原子的烷基、烷
【专利技术属性】
技术研发人员：于崇曦，徐丽娜，
申请(专利权)人：于崇曦，泰飞尔公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。