N‑(4‑硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备方法。 其步骤为：（1）将粉碎的止泻木种子用95%乙醇回流提取；（2）乙醇提取物用水溶解，用4 M HCl调PH至2，静止过夜后过滤；（3）将滤液再用4 M NaOH调PH至11，再用等体积的氯仿萃取3次；（4）减压浓缩，得止泻木总生物碱；（5）用95%乙醇将止泻木总生物碱加热溶解，然后用大孔树脂柱层析，以乙醇水溶液进行梯度洗脱；（6）将含有异锥丝明的组分合并；得到低纯度的异锥丝明粗组分；（7）将异锥丝明粗组分不经纯化直接和2‑溴乙基‑（4‑硝基苯）酚醚在碱性条件下反应，反应产物用硅胶柱层析分离，氯仿‑甲醇洗脱，合并含N‑(4‑硝基苯)氧乙基异锥丝明的组分，得到纯度大于98%的N‑(4‑硝基苯)氧乙基异锥丝明。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域。具体涉及N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的简洁制备工艺。
技术介绍
阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD），即老年性痴呆，是一种渐进性的、神经衰退疾病，伴有记忆丧失和认知障碍等特征，随着老龄化的速度加快，阿尔茨海默病患者的人数急剧增加，并逐渐上升为一个社会问题，阿尔茨海默病的治疗也成为了科学界亟待解决的问题。如今，阿尔茨海默病的病因及发病机制尚未阐明。目前，国内外临床研究表明，乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗AD最有效的药物。因为对乙酰胆碱酶有抑制的药物，可显著提高AD病人脑内的乙酰胆碱水平，起到预防和治疗AD的作用（金有豫药理学（第五版），2001:54-55）。从植物提取物中筛选乙酰胆碱抑制剂时，发现止泻木生物碱：锥丝碱（1）、锥丝明（2）、异锥丝明（3）、conarrhimin（4）、锥丝亚胺（5）具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可用于老年痴呆药物的制备（杨中铎等，止泻木总生物碱有效单体制备方法及其用途，ZL201110074795.7）。后续又对异锥丝明进行衍生化，得到了一系列N-3取代的止泻木生物碱衍生物，并分别在体内体外进行生物活性测试，发现其中的一个衍生物N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明治AD的效果接近阳性药石杉碱甲（止泻木生物碱衍生物及其用途，杨中铎等，ZL201310110844.7）。但是在申请的专利ZL201310110844.7中，提到的N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备工艺中需要对止泻木总生物碱进行多次硅胶柱层析纯化得到纯度高的原料异锥丝明，才能进行后续反应。存在制备过程繁琐，操作复杂，生产周期长，很难投入工业化生产的缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备方法。本专利技术是N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备方法，其步骤为：（1）将粉碎的止泻木种子用95%乙醇回流提取；（2）乙醇提取物用水溶解，用4MHCl调PH至2，静止过夜后过滤；（3）将滤液再用4MNaOH调PH至11，再用等体积的氯仿萃取3次；（4）减压浓缩，得止泻木总生物碱；（5）用95%乙醇将止泻木总生物碱加热溶解，然后用大孔树脂柱层析，以20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%的乙醇水溶液进行梯度洗脱；（6）将含有异锥丝明的组分合并；得到低纯度的异锥丝明粗组分；（7）将异锥丝明粗组分不经纯化直接和2-溴乙基-（4-硝基苯）酚醚在碱性条件下反应，反应产物用硅胶柱层析分离，氯仿-甲醇10:1，8:1，6:1,4:1，2:1以此洗脱，合并含N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的组分，得到纯度大于98%的N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明。本专利技术的有益之处是过程简练，操作简单，生产周期短。具体实施方式本专利技术提供N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备方法，该方法的主要步骤及相关结构式如下：（1）对硝基苯酚与1,2-二溴乙烷反应，得到2-溴乙基-（4-硝基苯）酚醚，；（2）低纯度的异锥丝明的粗组分与2-溴乙基-（4-硝基苯）酚醚在CH3CN中存在K2CO3/KI条件下回流反应，得到的反应产物，用硅胶柱层析分离，氯仿-甲醇20:1，10:1，8:1，6:1，4:1，2:1以此洗脱，合并含N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的组分，得到纯度大于98%的N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明。。本专利技术是一种治疗阿尔茨海默病新药N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备工艺，其工艺的具体步骤为：1、异锥丝明的提取（1）将粉碎的止泻木种子用95%乙醇回流提取；（2）乙醇提取物用水溶解，用4MHCl调PH至2，静止过夜后过滤；（3）将滤液再用4MNaOH调PH至11，再用等体积的氯仿萃取3次；（4）减压浓缩，得止泻木子总生物碱；（5）用95%乙醇将止泻木总生物碱加热溶解，然后用大孔树脂柱层析，以20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%的乙醇水溶液进行梯度洗脱；（6）将含有异锥丝明的组分合并；得到低纯度的异锥丝明粗组分；（7）将异锥丝明粗组分不经纯化直接和2-溴乙基-（4-硝基苯）酚醚在碱性条件下反应，反应产物用硅胶柱层析分离，氯仿-甲醇10:1，8:1，6:1，4:1，2:1以此洗脱，合并含N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的组分，得到纯度大于98%的N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明。实施例1：N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备（1）2-溴乙基-（4-硝基苯）酚醚制备将0.01mol4-硝基苯酚、0.5g（0.012mol）NaOH、0.05gTBAB、0.05gKI，一并加入三口瓶中，加入20mL蒸馏水加热使原料完全溶解；当温度达到90℃时，开始滴加1,2-二溴乙烷1.3mL（0.015mol），控制反应在100℃左右，反应5h；反应结束后，冷却反应，将反应液转移至分液漏斗中除去水层，有机层加入2%NaOH水溶液洗涤2次，饱和氯化钠洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩；硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=6:1，得2-溴乙基-（4-硝基苯）酚醚。（2）N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备将粉碎的止泻木（粉末）2kg装入20L圆底烧瓶中，然后用13L95%乙醇回流提取3h，过滤，将滤渣再一次用12L95%乙醇回流提取2h，过滤，合并两次的滤液并浓缩。将所得固形物用水溶解，然后转入5L烧杯中，用4MHCl调PH至2，静止过夜后过滤，将滤液再用4MNaOH调PH至11并转入分液漏斗中，然后再用等体积的氯仿萃取3次，减压浓缩，得止泻木总生物碱100g。用重蒸乙醇将止泻木总生物碱加热溶解，然后用大孔树脂进行分离纯化。以20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%的乙醇水溶液进行梯度洗脱。将含有异锥丝明的组分合并；得到低纯度的异锥丝明粗组分。称取30mg含有低纯度的异锥丝明粗组分的原料、0.24mmol的2-溴乙基（4-硝基苯）酚醚、0.45mmol的K2CO3，2mg的KI，置于25mL圆底烧瓶中；用事先处理过的无水乙腈10mL使之完全溶解,在85°C下反应回流；用TLC、碘化铋钾试剂检测反应进程，回流反应过夜；反应结束后冷却，过滤，浓缩；硅胶柱层析纯化；得N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明,淡黄色粉末固体。Mp141-143°C;ESI-MSm/z:508.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.93(3H,s),1.15(3H,d,J本文档来自技高网...
【技术保护点】
N‑(4‑硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备方法. 其步骤为：（1）将粉碎的止泻木种子用 95%乙醇回流提取；（2）乙醇提取物用水溶解，用4 M HCl 调PH至2，静止过夜后过滤；（3）将滤液再用4 M NaOH 调PH至11，再用等体积的氯仿萃取3次；（4）减压浓缩，得止泻木总生物碱；（5）用95%乙醇将止泻木总生物碱加热溶解，然后用大孔树脂柱层析，以20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%的乙醇水溶液进行梯度洗脱；（6）将含有异锥丝明的组分合并；得到低纯度的异锥丝明粗组分；（7）将异锥丝明粗组分不经纯化直接和2‑溴乙基‑（4‑硝基苯）酚醚在碱性条件下反应，反应产物用硅胶柱层析分离，氯仿‑甲醇10:1，8:1，6:1,4:1，2:1以此洗脱，合并含N‑(4‑硝基苯)氧乙基异锥丝明的组分，得到纯度大于98%的N‑(4‑硝基苯)氧乙基异锥丝明。
【技术特征摘要】
1.N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备方法.其步骤为：
（1）将粉碎的止泻木种子用95%乙醇回流提取；
（2）乙醇提取物用水溶解，用4MHCl调PH至2，静止过夜后过滤；
（3）将滤液再用4MNaOH调PH至11，再用等体积的氯仿萃取3次；
（4）减压浓缩，得止泻木总生物碱；
（5）用95%乙醇将止泻木总生物碱加热溶解，然后用大孔树脂柱层析，以20%、30%、40%、
50%、60%、70%、80%的乙醇水溶液进行梯度洗脱；
（6）将含有异锥丝明的组分合并；得到低纯度的异锥丝明粗组分；
（7）将异锥丝明粗组分不经纯化直接和2-溴乙基-（4-硝基苯）酚醚在碱...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨中铎，陈效威，张新国，
申请(专利权)人：兰州理工大学，
类型：发明
国别省市：甘肃;62
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