占诺美林衍生物的苹果酸盐、A晶型及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种占诺美林衍生物的苹果酸盐，其具有式I所示结构，式I化合物的苹果酸盐在物理稳定性、溶解性、吸湿性、生物活性、安全性、生物利用度、毒副作用等至少一方面具有优异的效果。等至少一方面具有优异的效果。等至少一方面具有优异的效果。等至少一方面具有优异的效果。

【技术实现步骤摘要】
占诺美林衍生物的苹果酸盐、A晶型及其制备方法和用途
[0001]本申请要求以下在先申请的优先权：2021年10月14日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202111198168.4，专利技术名称为“占诺美林衍生物的苹果酸盐、A晶型及其制备方法和用途”的在先申请。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种占诺美林衍生物的苹果酸盐、A晶型及其制备方法，还包括所述占诺美林衍生物的苹果酸盐、A晶型在制备预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病药物中的应用。

技术介绍

[0003]神经递质是神经元分泌的化学信使，用以促进信息流动并与中枢神经系统和周围神经系统中的其它细胞(例如肌肉或类似神经细胞)进行通讯。乙酰胆碱是大脑中的关键神经递质之一，其有两种不同的受体类别：毒蕈碱型受体(M受体，G蛋白偶联受体)和烟碱型受体(N受体，离子通道受体)。
[0004]M受体家族包含M1至M5五种亚型，它们都在大脑和周围组织中表达，并在认知、行为、感觉、运动和自主神经过程中起着许多关键的生理作用。M型受体信号的破坏会导致记忆障碍和认知障碍，引发包括精神分裂症和阿尔茨海默症(AD)在内的多种疾病，并加剧精神病。相反，第三方的临床前和临床数据表明，M型受体信号传导的增强则会改善这些症状，此外M型受体尤其是M1、M2、M4受体也被认为与镇痛有关。
[0005]占诺美林(xanomeline)是一种毒蕈碱受体的部分激动剂，可对毒蕈碱受体的5个亚型都产生激动作用，不具备选择性。由美国礼来公司及Novo Nordisk公司共同开发并上市，临床主要用于阿尔茨海默症的治疗，占诺美林的化学名称为3
‑
[(4
‑
己氧基)
‑
1,2,5
‑
噻二唑
‑3‑
基]‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑1‑
甲基吡啶，化学结构式如下：
[0006][0007]专利文献CN94192681.8公开了占诺美林可以转化为草酸盐，但草酸盐对病人的肾功能具有潜在的副作用，因而在药学上不宜，特别是在治疗老年人时尤为不宜。并进一步公开了在十二种可药用酸(未公开具体药用酸的名称)系列中，只有占诺美林酒石酸盐才具备好的生物利用率，好的处理性质和可重复的晶型。
[0008]目前，公知常识普遍教导，选择具有所需的性能组合的盐仍然是一个困难的半经验性的选择，需要盐形式的性质的折衷选择，但是仍然存在评估哪种盐形式为最适合筛选特定候选药物的困难。
[0009]药物盐型的筛选是一个困难的半经验性选择，药物吸湿性会严重影响药物的流动
性，甚至会影响药物的稳定性。药物的溶解度对药剂的制备、药物溶出、吸收等都具有至关重要的影响。但如何提高药物的溶解度，不以药物的吸湿性为代价，得到稳定性、溶解度及吸湿性均合适的候选药物盐是困难的。
[0010]另外，Xanomeline作为一种M受体激活剂在临床上治疗精神分裂症和AD患者的精神病和相关行为症状方面具有令人鼓舞的治疗效果，但其潜力一直受到胆碱能副作用的限制，包括流涎、恶心、头晕等，这被认为是由于刺激外周神经组织中的M受体所导致的。占诺美林在人体内的代谢情况复杂且不可预测，且占诺美林对毒蕈碱受体亚型缺乏选择性，因此对占诺美林的药物开发造成了困难。
[0011]因此，需要进一步寻找具有良好疗效、副作用小、具有更好的药代动力学性质的适于成药的新型化合物；还需要开发出该化合物具有适合可靠的配制和制备特性的结晶盐及其多晶型物。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于提供一种式I所示的占诺美林衍生物的苹果酸盐，所述苹果酸盐能够用于制备预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物并且这种衍生物的溶解能力改善、储存稳定、给药方便、药物代谢、药物毒副作用改善，并且给药时患者的依从度高。
[0013]本专利技术的另一目的在于提供一种式I所示占诺美林衍生物的苹果酸盐的A晶型，所述A晶型能够具备优异的热力学稳定性和机械稳定性，重复性好，适于商业化大生产。
[0014]第一方面，本专利技术提供了式I化合物的苹果酸盐。
[0015][0016]在本专利技术的一些方案中，上述式I化合物的苹果酸盐，如式Ⅱ所示，其中，x选自0.5～2。
[0017][0018]本专利技术的一些方案中，上述x为0.5、1.0、1.5、2.0。
[0019]本专利技术的一些方案中，上述式Ⅱ化合物中x为1.0。
[0020]本专利技术的一些方案中，上述式Ⅱ化合物，其中苹果酸为L
‑
苹果酸。
[0021]第二方面，本专利技术提供了式I化合物的苹果酸盐的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.007
±
0.2
°
、14.827
±
0.2
°
、16.796
±
0.2
°
、20.012
±
0.2
°
和21.942
±
0.2
°
。所述式I化合物的苹果酸盐的A晶型是x为1.0的式Ⅱ化合物，且其中的苹果酸为L
‑
苹果酸。
[0022]本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.007
±
0.2
°
、14.827
±
0.2
°
、16.796
±
0.2
°
、20.012
±
0.2
°
、21.942
±
0.2
°
、22.473
±
0.2
°
和25.333
±
0.2
°
。
[0023]本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.007
±
0.2
°
、13.288
±
0.2
°
、14.827
±
0.2
°
、16.796
±
0.2
°
、20.012
±
0.2
°
、21.942
±
0.2
°
、22.473
±
0.2
°
和25.333
±
0.2
°
。
[0024]本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.007
±
0.2
°
、13.288
±
0.2
°
、14.827
±
0.2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物的苹果酸盐，2.如权利要求1所述的式I化合物的苹果酸盐，其中，所述式I化合物的苹果酸盐如式Ⅱ所示，其中，x选自0.5～2。3.如权利要求1所述的式I化合物的苹果酸盐，其中，x为0.5、1.0、1.5、2.0；优选的，x为1.0；优选的，所述苹果酸盐为L
‑
苹果酸盐。4.如权利要求2所述的式I化合物的苹果酸盐，其中，所述式I化合物的苹果酸盐为A晶型，其是x为1.0的式Ⅱ化合物，且其中的苹果酸为L
‑
苹果酸，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.007
±
0.2
°
、14.827
±
0.2
°
、16.796
±
0.2
°
、20.012
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0.2
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和21.942
±
0.2
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。5.如权利要求4所述的式I化合物的苹果酸盐，其中，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.007
±
0.2
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、14.827
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0.2
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、16.796
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、20.012
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0.2
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、21.942
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0.2
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、22.473
±
0.2
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和25.333
±
0.2
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。6.如权利要求4所述的式I化合物的苹果酸盐，其中，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.007
±
0.2
°
、13.288
±
0.2
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、14.827
±
0.2
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、16.796
±
0.2
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、20.012
±
0.2
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、21.942
±
0.2
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、22.473
±
0.2
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和25.333
±
0.2
°
；优选的，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.007
±
0.2
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、13.288
±
0.2
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、14.827
±
0.2
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、15.399
±
0.2
°
、16.796
±
0.2
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、20.012
±
0.2
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、20.327
±
0.2
°
、21.942
±
0.2
°
、22.473
±
0.2
°
和25.333
±
0.2
°
。优选的，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.007
±
0.2
°
、13.288
±
0.2
°
、14.827
±
0.2
°
、15.399
±
0.2
°
、16.796
±
0.2
°
、20.012
±
0.2
°
、20.327
±
0.2
°
、21.942
±
0.2
°
、22.473
±
0.2
°
、24.996
±
0.2
°
、25.333
±
0.2
°
和27.718
±
0.2
°
。优选的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，吴刚，李先朝，陈庆，王晓波，赵欣，冷超群，
申请(专利权)人：南京迈诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：