一种制备去氧胆酸中间体的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备化合物

【技术实现步骤摘要】
一种制备去氧胆酸中间体的方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种制备去氧胆酸中间体的方法
。

技术介绍

[0002]甾体（
steroids
）化合物是天然产物中最广泛出现的成分之一，几乎所有生物体自身都能生物合成甾体化合物
。
作为甾体化合物的一大种类，胆汁酸及其衍生物具有广泛的生物活性，由于胆汁酸具有高的立体化学纯度和两亲分子的结构特点，且是内源性的天然产物，因此对胆汁酸及其衍生物的生物活性研究一直是药理学和药物发现领域的研究热点之一
。
有文献（胆汁酸衍生物的生物活性研究新进展，
《
生命科学
》
，第
29
卷第1期，
2017
年1月）报道胆汁酸类化合物具有抗肿瘤
、
治疗代谢综合征
、
抗菌
、
抗结核病
、
抗疟原虫和锥形虫等生物活性
。
[0003]去氧胆酸（
Deoxycholic acid
，
DCA
，式
I
），也称脱氧胆酸，是人体内代谢的二级胆汁酸，有助于体内脂肪和脂溶性维生素的吸收和转运
。2015
年，凯瑟拉（
Kythera
）公司开发的脱氧胆酸注射液被美国食品药品监督管理局批准作为可用于注射溶脂的药物上市，商品名为
Kybella
，用于改善成人中度至重度颏下脂肪的凸起或丰满（双下巴）
。
去氧胆酸也成为首个用于非手术治疗消除多余颏下脂肪的药物
。
目前去氧胆酸主要来源于动物躯体，虽然成本较低，但存在可能含有动物病原体和其他有害因子的危险
。
[0004]（
I
）
[0005]现有技术已公开了去氧胆酸的化学合成方法，其中化合物
D
是合成去氧胆酸的关键中间体，结构式如下所示，式中
P
表示羟基保护基团，例如乙酰基（
Ac
）或苯甲酰基（
Bz
）
。
[0006]（
D
）
[0007]例如，
CN106083969A
公开了一种去氧胆酸的全合成方法，如下方案1所示
。
该方法在合成中间体
1.10
的过程中使用三氧化铬作为氧化剂
。
铬（
Ⅵ
）元素是最具毒性的污染物之一，已被国际卫生组织国际癌症研究机构列入3级致癌物清单中
。
三氧化铬具有高毒性
、
高污染性和致癌性，对人体和环境都会造成危害
。
[0008][0009]方案1[0010]CN107011401A
公开了一种制备去氧胆酸的方法，合成路线如方案2所示
。
该方法在合成中间体
2.24
时包括两个步骤，第一步采用过氧化叔丁醇（
TBHP
）和次氯酸盐对
2.32
进行氧化，第二步使用氯铬酸吡啶盐（
PCC
）进一步氧化，进而得到中间体
2.24。
[0011][0012]方案2[0013]CN106146593A
公开了一种制备去氧胆酸的方法，其中去氧胆酸中间体
3.4
的合成路线如方案3所示
。
在制备中间体
3.4
的过程中，使用
TBHP/CuI
氧化体系，反应产物含有大量的副产物
3.4a
，
3.4a
需要在氯铬酸吡啶盐（
PCC
）作用下进一步氧化生成
3.4。
[0014][0015]方案3[0016]CN103906517A
公开了一种去氧胆酸的合成方法，去氧胆酸中间体
129
的合成路线如方案4所示
。
化合物
128
在
TBHP
（
2.5eq
）和
CuI
作用下于
50℃
发生氧化反应生成化合物
129
，
HPLC
检测发现，该反应生成的目标产物
129
的转化率很低（
29.8%
），生成大量副产物
128a
（
61.7%
），需要用氯铬酸吡啶盐（
PCC
）对副产物
128
进一步氧化以获得化合物
129。
[0017][0018]方案4[0019]上述合成中间体
D
的过程中，以
TBHP/
助氧化剂（例如次氯酸钠
、CuI
等）作为改进的氧化体系代替铬（
Ⅵ
）氧化剂，可以减少环境污染，然而该反应存在转化率低
、
副产物多的问题，需要用氯铬酸吡啶盐（
PCC
）对副产物进行二次氧化，使其转化为中间体
D
，以提高收率
。
这不仅导致反应过程复杂，并且氯铬酸吡啶盐也是含金属铬（
Ⅵ
）氧化剂，存在废液处理成本高，污染环境的问题
。
[0020]因此，开发一种收率高
、
对环境友好的制备去氧胆酸中间体
D
的方法有重要意义
。

技术实现思路

[0021]本专利技术的目的是克服上述问题，提供一种制备化合物
B
的方法，尤其适合制备去氧胆酸中间体
D。
该方法以
TBHP/
助氧化剂（如
CuI
）为氧化体系，通过工艺条件优化，提高氧化反应的选择性和转化率，不但提高化合物
B
的收率，同时避免使用
PCC
进行二次氧化，简化了反应过程，减少环境污染，降低生产成本，更适合工业化生产应用
。
[0022]具体地，本专利技术提供以下技术方案：
[0023]一种制备化合物
B
的方法，包括：化合物
A
经氧化反应得到化合物
B
，反应式如下：
[0024][0025]其中：
[0026]P
为羟基保护基团，可选自苄基
、
对甲氧基苄基
、
苯甲酰基
、
乙酰基
、
甲酰基和苄氧羰基；优选地，
P
为苯甲酰基或乙酰基；
[0027]R
为烷基，优选为
C1
‑
C4
烷基，例如甲基
、
乙基
、
丙基
、
丁基等，更优选地为甲基；
[0028]所述氧化反应是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种制备化合物
B
的方法，包括：化合物
A
经氧化反应得到化合物
B
，反应式如下：其中：
P
为羟基保护基团；
R
为烷基；所述氧化反应是氧化剂
/
助氧化剂作用下进行；所述氧化剂是叔丁基过氧化氢，所述助氧化剂是含铜氧化剂；所述叔丁基过氧化氢与化合物
A
的摩尔比为
(5
～
15):1
，叔丁基过氧化氢通过缓慢加入的方式添加
。2.
如权利要求1所述的方法，其中
P
选自苄基
、
对甲氧基苄基
、
苯甲酰基
、
乙酰基
、
甲酰基和苄氧羰基；
R
选自
C1
‑
C4
烷基；所述助氧化剂选自
CuI、CuBr、CuCl、CuOAc
和
Cu
粉中的至少一种；助氧化剂与化合物
A
的摩尔比为
(0.5
～
1.0):1。3.
如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂与化合物
A
的摩尔比为
(5
～
10):1
；助氧化剂与化合物
A
的摩尔比为
0.7:1。4.
如权利要求1所述的方法，其中所述氧化反应的反应温度为
65
～
100℃。5.
如权利要求1所述的方法，其中所述氧化反应的反应温度为
75<...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴刚，张远卫，王晓波，赵欣，
申请(专利权)人：南京迈诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：