一种灵芝羊毛脂烷型三萜类化合物在制备CYP代谢酶抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开一种灵芝羊毛脂烷型三萜类化合物在制备CYP代谢酶抑制剂中的应用，属于药物技术领域。该化合物的结构式如下：本发明专利技术还提供了羊毛脂烷型三萜类化合物在制备CYP代谢酶抑制剂中的应用，并评价其对CYP酶多种亚型的抑制作用以及药物代谢的干预。本发明专利技术提供的羊毛脂烷型三萜类化合物可以有效抑制多种CYP代谢酶活性，可以作为联合药物在抑制临床药物的肝脏代谢中应用，为灵芝临床使用提供参考。为灵芝临床使用提供参考。为灵芝临床使用提供参考。

【技术实现步骤摘要】
一种灵芝羊毛脂烷型三萜类化合物在制备CYP代谢酶抑制剂中的应用


[0001]本专利技术涉及药物
，特别是涉及一种灵芝羊毛脂烷型三萜类化合物在制备CYP代谢酶抑制剂中的应用。

技术介绍

[0002]中药灵芝为多孔菌科真菌赤芝(Ganoderma lucidum)或紫芝(Ganoderma sinense)的干燥子实体，具有补气安神，止咳平喘的功效。主治心神不宁，失眠，惊悸，咳喘痰多，虚劳证等。具有抗肿瘤、抗血管生成、抗炎，抗疱疹、抗高血压、低胆固醇、抗组胺、抗补体、肝保护和辐射保护等多种功效。因此，灵芝已在各种类型疾病的预防和治疗上得到广泛应用，尤其是在肝保护、免疫调节以及临床抗肿瘤方面的应用。迄今为止，已从灵芝中分离鉴定出数百种化合物，如三萜、生物碱、多糖、核苷以及少量的氨基酸和蛋白质，其中水溶性多糖和三萜类物质为灵芝的主要活性成分。灵芝三萜类化合物因其良好的药理特性而备受关注，该类化合物化学结构较复杂，目前已知有7种不同的母核结构，在母核上有多个不同的取代基，常见有羟基、羧基、酮基、乙酰基、甲基等。
[0003]CYP酶是血红素蛋白的一个超家族，广泛存在于动物、植物、真菌和细菌中。在哺乳动物中，CYP酶几乎在所有组织广泛表达，但在肝脏和小肠中含量最高。在人体内，CYP酶被认为是血液蛋白的超家族，在维生素、胆固醇、前列腺素、激素和临床药物等内源性和外源性物质的氧化代谢中起着至关重要的作用。另外，分布于肝脏和肠道组织的CYP酶是重要的药物代谢酶，在药物发挥药效以及解毒过程中发挥重要作用。
[0004]CYP酶的众多诱导剂、底物和抑制剂之间的相互作用可以改变药物的代谢行为，导致药物的治疗效果不佳或诱发药物不良反应。因此，包括天然产物在内的物质都可能干扰CYP酶介导的临床药物代谢过程。灵芝相关的药物、保健食品大量用于医疗保健，并且经常与多种药物配伍使用。其对肝脏CYP酶活性的影响以及由此引发的药物
‑
药物相互作用尚不明晰。因此，研究灵芝对CYP代谢功能的影响，评估CYP酶介导的药物
‑
药物相互作用对灵芝安全合理使用具有重要意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种灵芝羊毛脂烷型三萜类化合物在制备CYP代谢酶抑制剂中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，本专利技术提供的羊毛脂烷型三萜类化合物可以有效抑制CYP代谢酶活性，为灵芝的合理使用提供参考。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0007]技术方案一：一种羊毛脂烷型三萜类化合物，结构式如下：
[0008][0009]技术方案二：一种所述的羊毛脂烷型三萜类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0010]a.将干燥的灵芝粉碎，用乙醇回流提取三次，合并乙醇提取液，之后浓缩得到灵芝浸膏，将所述灵芝浸膏用水分散，得到浸膏水分散液，用二氯甲烷对所述浸膏水分散液进行萃取,得到二氯甲烷萃取物；
[0011]b.将所述二氯甲烷萃取物进行硅胶柱层析，采用石油醚
‑
丙酮洗脱液，依次按石油醚和丙酮体积比为15:1，14:1，13:1，12:1，11:1，10:1，8:1，6:1，4:1，3:1，2:1梯度洗脱，每个梯度收集4个洗脱流份，依次得到的44个洗脱流份，分别记为A1～A44；
[0012]c.将洗脱流份A29经反相ODS中压柱色谱分离，以甲醇
‑
水按照甲醇和水的体积比为(10:90)
–
(100:0)梯度洗脱，得到23个洗脱流份，将依次得到的29个洗脱流份依次记为A29
‑
1～A29
‑
23；
[0013]d.将洗脱流份A29
‑
15经半制备C
18
色谱柱HPLC分离，得到所述羊毛脂烷型三萜类化合物。
[0014]技术方案三：所述的羊毛脂烷型三萜类化合物在制备CYP代谢酶抑制剂中的应用。
[0015]进一步地，所述CYP代谢酶抑制剂还包括药物辅料。
[0016]进一步地，所述药物辅料包括调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂或增溶剂。
[0017]技术方案四：所述的羊毛脂烷型三萜类化合物在制备抑制临床药物的肝脏代谢的药物中的应用。
[0018]进一步地，所述临床药物包括非那西丁、香豆素、双氯芬酸、右美沙芬、咪达唑仑、安非他酮、S
‑
美芬妥因、褪黑素、氯氮平、利鲁唑、青蒿素、舍曲林、依法韦仑、伊马替尼、地尔硫卓、辛伐他汀、缬沙坦、格列美脲和格列本脲。
[0019]技术方案五：一种抑制临床药物的肝脏代谢的药物组合，包括所述的羊毛脂烷型三萜类化合物和所述的临床药物。
[0020]本专利技术公开了以下技术效果：
[0021]本专利技术利用现代色谱、波谱技术对灵芝提取物进行系统深入研究，并评价灵芝活性物质对CYP酶多种亚型的抑制作用以及药物代谢的干预，阐明灵芝干预CYP酶的主要活性物质及其对临床药物代谢的影响为灵芝的合理使用提供参考。
[0022]本专利技术对我国传统中药灵芝进行了CYP酶抑制活性筛选，发现灵芝二氯甲烷萃取物为其有效部位，通过进一步活性追踪及成分分离，鉴定得到1个羊毛脂烷型三萜类化合物ganodrol C，并对其进行了CYP酶抑制作用的系统性评价。发现该化合物ganodrol C对CYP3A4、2B6和2C19有抑制效果，IC
50
值分别为4.775
±
0.32μΜ、25.28
±
3.7μM、15.40
±
1.44μM。本专利技术还进一步研究了其对临床药物潜在的药物
‑
药物相互作用，研究显示ganodrol C对所选取的16种临床药物存在普遍抑制作用。本专利技术的研究结果不仅表明羊毛脂烷型三萜是灵芝抑制肝脏CYP酶的主要活性成分，还为系统深入阐述灵芝所导致药物
‑
药物相互作用
提供研究思路，对于灵芝的科学合理使用具有借鉴价值。
附图说明
[0023]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0024]图1为灵芝三萜类化合物1的化学结构；
[0025]图2为化合物ganodrol C对CYP酶的剂量依赖性抑制效果，其中A为CYP3A4、B为CYP2B6、C为CYP2C19和D为CYP2C9；
[0026]图3为化合物ganodrol C的关键HMBC(A)、1H
‑1H COSY(A)和NOESY(B)相关信号分析。
具体实施方式
[0027]现详细说明本专利技术的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本专利技术的限制，而应理解为是对本专利技术的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种羊毛脂烷型三萜类化合物，其特征在于，结构式如下：2.一种如权利要求1所述的羊毛脂烷型三萜类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.将干燥的灵芝粉碎，用乙醇回流提取三次，合并乙醇提取液，之后浓缩得到灵芝浸膏，将所述灵芝浸膏用水分散，得到浸膏水分散液，用二氯甲烷对所述浸膏水分散液进行萃取,得到二氯甲烷萃取物；b.将所述二氯甲烷萃取物进行硅胶柱层析，采用石油醚
‑
丙酮洗脱液，依次按石油醚和丙酮体积比为15:1，14:1，13:1，12:1，11:1，10:1，8:1，6:1，4:1，3:1，2:1梯度洗脱，每个梯度收集4个洗脱流份，依次得到的44个洗脱流份，分别记为A1～A44；c.将洗脱流份29经反相ODS中压柱色谱分离，以甲醇
‑
水按照甲醇和水的体积比为(10:90)
–
(100:0)梯度洗脱，得到23个洗脱流份，将依次得到的23个洗脱流份依次记为A29
‑
1～A29
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：周健，王超，李大伟，
申请(专利权)人：南昌大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：