一种RDH10激动剂制造技术

本发明专利技术涉及化合物25S

【技术实现步骤摘要】
一种RDH10激动剂


[0001]本专利技术涉及化合物25S
‑
Antcin C或其盐，以及其用于制备RDH10激动剂的用途。

技术介绍

[0002]视黄醇脱氢酶10(RDH10)是视黄醇脱氢酶的一个亚型，属于短链脱氢酶/还原酶(SDR)超家族，由341个氨基酸组成，在视网膜、肾脏、肝脏、小肠、胎盘、肺、心脏和骨骼肌等多种组织器官中表达。RDH10被证明在SDR酶中对视黄醇表现出最高的亲和力，催化全反式和11
‑
顺式视黄醇氧化生成相应的视黄醛，该反应是视黄醇代谢为视黄酸的第一步反应(Belyaeva OV,et al.,J Biol Chem 283,29,20299
‑
20308)；RDH10在全反式视黄酸代谢稳态中也发挥着重要的作用。据文献报道，RDH10杂合子小鼠体内全反式视黄酸合成水平降低，会导致出现脂质沉积(Yang D,et al.,Diabetes 2018,67,662
‑
673)。

技术实现思路

[0003]本专利技术的专利技术人发现，式(I)的化合物(本文中又称“25S
‑
Antcin C”、“25S
‑
AC”或“ACS”)具有显著的RDH10激动作用，并且能够显著防止或降低脂质沉积，可用于脂质代谢异常或与脂质代谢异常相关的疾病的预防和治疗，由此完成了本专利技术。
[0004]具体地，本专利技术涉及以下内容。
[0005]本专利技术的一个方面涉及式(I)化合物或其盐：
[0006][0007]本专利技术的另一个方面涉及前述化合物或其盐在制备RDH10激动剂中的用途。
[0008]本专利技术的另一个方面涉及前述化合物或其盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于防止或降低脂质沉积，和/或用于治疗或预防能够通过RDH10激动作用来治疗的疾病，例如脂质代谢异常(例如：高脂血症、胆固醇沉积症、视网膜脂血症)或与脂质代谢异常相关的疾病(例如：与脂质代谢异常相关的心血管疾病，如高血压、动脉粥样硬化；或与脂质代谢异常相关的肾病)。
[0009]在一个具体的实施方案中，所述“能够通过RDH10激动作用来治疗的疾病”不包括肥胖、糖尿病或非酒精性脂肪性肝炎。
[0010]本专利技术的优势在于提供了前述式(I)化合物在用于制备RDH10激动剂或相关疾病的治疗剂或预防剂中的用途，所述化合物的RDH10激动活性显著，并且显著优于其对映异构体25R
‑
Antcin C。
附图说明
[0011]图1：25S
‑
Antcin C
‑
CO
‑
NH
‑
PEG
‑
biotin分子探针合成反应式。
[0012]图2：25S
‑
Antcin C
‑
CO
‑
NH
‑
PEG
‑
biotin的1H
‑
NMR图谱(吡啶
‑
d5，400MHz)。
[0013]图3：25S
‑
Antcin C
‑
CO
‑
NH
‑
PEG
‑
biotin的
13
C
‑
NMR图谱(吡啶
‑
d5，100MHz)。
[0014]图4：分子探针蛋白垂钓结果。
[0015]图5：25S
‑
Antcin C直接作用靶点RDH10(注：图B和C中，由上至下的箭头表示由上至下的曲线所分别对应的浓度)。
[0016]图6：RDH10 siRNA细胞敲低实验结果。
[0017]图7：RDH10 siRNA细胞敲低实验中25S
‑
Antcin C与25R
‑
Antcin C的结果对比。
具体实施方案
[0018]本说明书上下文中所述的“式(I)化合物”的定义中包括其盐，所述盐优选为该化合物与酸或碱形成的药学上可接受的盐(优选药学上可接受的盐)。
[0019]本专利技术的化合物可以使用能够产生所需结果的任何方便的手段给药于治疗对象，例如人类患者，例如可以将所述化合物制成如前文所述的药物组合物，和/或制成已知的或新开发的剂型(如片剂、胶囊剂、注射剂等)中。本专利技术的化合物可以与其它治疗药物组合使用，当组合使用时，本专利技术的化合物或提取物可以与其它治疗药物制成同一剂型，或分别制成单独的剂型。前述药物组合物或剂型中可以加入一种或多种药学上可接受的载体或辅料，包括但不限于稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂等。
[0020]本专利技术的具体的实施方案将通过以下实施例进行例示性解释说明，但应认识到所述实施例并非意在限制本专利技术的范围。实施例中所用的原料、试剂等，均为本领域技术人员所公知并且可通过市售或文献方法获得的物质；所用的试验或表征方法也是本领域技术人员公知的方法。
[0021]实施例1：25S
‑
Antcin C
‑
CO
‑
NH
‑
PEG
‑
biotin(ACS
‑
biotin)分子探针合成和结构鉴定
[0022]本实施例所用实验材料包括：25S
‑
Antcin C(从牛樟芝中提取分离并经手性拆分而得到)，(R)
‑
和(S)
‑1‑
(9
‑
蒽基)
‑
2,2,2
‑
三氟乙醇(Sigma
–
Aldrich，美国)，Et3N(三乙胺，百灵威，北京)，DMAP(4
‑
(二甲氨基)吡啶，百灵威，北京)，EDCI(1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，1
‑
Ethyl
‑
(3
‑
dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride，毕得医药，上海)，HOBt(1
‑
羟基苯并三唑，1
‑
Hydroxybenzotriazole，毕得医药，上海)，DIPEA(N,N
‑
二异丙基乙胺，N,N
‑
Diisopropylethylamine，安耐吉，北京)，DMF(N,N
‑
二甲基甲酰胺，N,N
‑
Dimethylformamide，安耐吉，北京)，Biotin
‑
PEG2‑
NH2(N
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙基)
‑5‑
((3aS,4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其盐：2.根据权利要求1所述的化合物或其盐在制备RDH10激动剂中的用途。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防能够通过RDH10激动作用来治疗的疾病，例如脂质代谢异常(例如：高脂血症、胆固醇沉积症...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶敏，匡易，乔雪，苏惠飞，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：