一种植物源脱氧胆酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种植物源脱氧胆酸的合成方法，以植物源9

【技术实现步骤摘要】
一种植物源脱氧胆酸的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成
，涉及一种以植物源9,21
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二羟基
‑
20
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甲基孕甾
‑4‑
烯
‑3‑
酮9
‑
OH
‑
BA为原料合成脱氧胆酸的方法。

技术介绍

[0002]脱氧胆酸(Deoxycholicacid)是胆酸失去一个氧原子衍生而得的一种游离胆汁酸，是人体内天然存在的一种物质，临床上具有促进胆汁分泌、帮助分解脂肪等作用。商品化的脱氧胆酸主要用于：1、生化、细菌学和酶学研究；2、脂酶加速剂和阴离子去除剂；3、“双下巴”溶脂针。2015年，脱氧胆酸(商品名Kybella)因其出色的安全性和有效性，被美国食品药品管理局(FDA)批准作为用于注射溶脂的药物上市，治疗“双下巴”使其成为同类产品中首个获批用于美容的注射针剂。通过颏下区脂肪组织局部注射，脱氧胆酸能够精准破坏脂肪细胞的细胞膜，使脂肪细胞裂解，流出的脂肪被巨噬细胞清除；而皮肤和肌肉等组织细胞因为细胞膜表面含有大量蛋白质，则不会被裂解，从而起到去除“双下巴”的功效。目前，脱氧胆酸大部分从猪、牛、羊或鸡、鸭胆汁中提取所得，研究发现动物源产品很可能携带动物病原体或其它有害因子，尤其随着疯牛病(阮病毒引起)、羊炭疽病、猪链球菌、禽流感等感染事件的发生，使人们越来越重视药品的安全性。因此，为保证人们的健康和安全，迫切需要研发一种基于植物源原料的脱氧胆酸的合成方法。
[0003][0004]基于植物源原料的脱氧胆酸的化学合成报道主要有以下方法：
[0005](1)以氢化可的松为原料，经17步反应，以总摩尔收率4.7％合成了脱氧胆酸(WO2012/021133A9)，如Scheme1所示。该路线使用了较昂贵的催化剂PtO2，并且氢化可的松原料价格相对较高，反应步骤长，总收率低，不适合工业化生产。
[0006][0007](2)以9α
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羟基雄烯二酮9α
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OH
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4AD为原料，经12步反应，以总摩尔收率22％合成了脱氧胆酸(CN106146593B，如Scheme2所示)。该路线通过氧化反应生成C环12位
‑
羰基步骤需要先经TBHP氧化，然后再经PCC氧化，两次氧化才能得到化合物(10)，并且还原C环双键步骤需要循环三次，操作繁琐，不适合工业化生产。
[0008][0009](3)以谷甾醇、豆甾醇、樟脑甾醇或胆固醇为原料，经Mycobacteriumfortuitum发酵所得的化合物(1)为原料，经12步反应，以总摩尔收率12.8％合成了脱氧胆酸(WO2019/081586A1，如Scheme3所示)。该路线总收率偏低，原料不易得，C环氧化反应生成羰基的收率较低，纯化困难，不适合工业化生产。
[0010][0011]目前已经报道基于植物源原料的脱氧胆酸化学合成工艺，路线长、原料不易的、原料价格高、反应操作复杂、产品收率低等不足。因此，研发一种基于植物源原料的、更加安全、高效的脱氧胆酸合成方法具有重要的经济价值和社会意义。

技术实现思路

[0012]为了解决现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种植物源脱氧胆酸的合成方法。本专利技术以植物源9,21
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二羟基
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20
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甲基孕甾
‑4‑
烯
‑3‑
酮9
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OH
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BA为原料，经侧链氧化反应、Wittig或Wittig
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Horner反应、脱水反应、A环及侧链双键氢化还原反应、酯化反应、C环氧化反应、C环双键氢化还原反应、C环羰基还原反应、水解反应步骤合成所述脱氧胆酸；或经侧链氧化反应、Wittig或Wittig
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Horner反应、脱水反应、A环双键及侧链双键氢化还原反应、A环羰基还原反应、酯化反应、C环氧化反应、C环双键氢化还原反应、C环羰基还原反应、水解反应步骤合成所述脱氧胆酸；或经侧链氧化反应、Wittig或Wittig
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Horner反应、脱水反应、C环氧化反应、A环及侧链双键氢化还原反应、酯化反应、C环双键氢化还原反应、C环羰基还原反应、水解反应步骤合成所述脱氧胆酸；或经侧链氧化反应、Wittig或Wittig
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Ho rner反应、A环双键和侧链双键氢化还原反应、脱水反应、A环羰基还原反应、酯化反应、C环氧化反应、C环双键氢化还原反应、C环羰基还原反应、水解反应步骤合成所述脱氧胆酸。本专利技术合成脱氧胆酸选择的起始原料安全，合成脱氧胆酸的方法操作简单、收率高、纯度好、环境友好，便于工业化生产。
[0013]本专利技术合成方法中，所述原料9,21
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二羟基
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20
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甲基孕甾
‑4‑
烯
‑3‑
酮9
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OH
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BA包括但不限于通过植物甾醇经生物发酵得到，或由化学合成方法得到。
[0014]本专利技术提供的以植物源9,21
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二羟基
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20
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甲基孕甾
‑4‑
烯
‑3‑
酮9
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OH
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BA为原料合脱氧胆酸的方法，所述方法的反应过程包括但不限于如路线(A)所示的四种合成方法：
[0015][0016]合成路线分别为：
[0017][0018][0019][0020]其中，R选自烷基，R1选自烷基、芳基、取代的芳基等。
[0021]优选地，R选自C1
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C10直链烷基及支链烷基中的一种或多种；R1选自C1
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C10直链烷基、C1
‑
C10支链烷基、苯基对甲氧基苯基邻甲氧基苯基2,4
‑
二甲氧基苯基对三氟甲基苯基的一种或多种。
[0022]进一步优选地，R选自甲基、乙基中的一种或两种；R1选自对甲氧基苯基
[0023]本专利技术所述合成方法，包括以下步骤：
[0024]步骤(a)、在第一溶剂中，式(1)化合物经侧链氧化反应，得到式(2)化合物；
[0025]步骤(b)、在第二溶剂中，式(2)化合物经Wittig或Wittig
‑
Horner反应，得到式(3)化合物；
[0026]步骤(c)、在第三溶剂中，式(3)化合物经脱水反应，得到式(4)化合物；
[0027]步骤(d)、在第四溶剂中，式(4)化合物经A环及侧链双键氢化还原反应，得到式(5)化合物；
[0028]步骤(g)、在第七溶剂中，式(5)化合物经酯化反应，得到式(7)化合物；
[0029]步骤(h)、在第八溶剂中，式(7)化合物经C环氧化反应，得到式(8)化合物；
[0030]步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以植物源9,21
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二羟基
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20
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甲基孕甾
‑4‑
烯
‑3‑
酮9
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OH
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BA为原料合成脱氧胆酸的方法，其特征在于，所述方法以9
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OH
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BA为原料，经侧链氧化反应、Wittig或Wittig
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Horner反应、脱水反应、A环及侧链双键氢化还原反应、酯化反应、C环氧化反应、C环双键氢化还原反应、C环羰基还原反应、水解反应步骤合成所述脱氧胆酸；或经侧链氧化反应、Wittig或Wittig
‑
Horner反应、脱水反应、A环双键及侧链双键氢化还原反应、A环羰基还原反应、酯化反应、C环氧化反应、C环双键氢化还原反应、C环羰基还原反应、水解步骤合成所述脱氧胆酸；或经侧链氧化反应、Wittig或Wittig
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Horner反应、脱水反应、C环氧化反应、A环及侧链双键氢化还原反应、酯化反应、C环双键氢化还原反应、C环羰基还原反应、水解反应步骤合成所述脱氧胆酸；或经侧链氧化反应、Wittig或Wittig
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Horner反应、A环双键和侧链双键氢化还原反应、脱水反应、A环羰基还原反应、酯化反应、C环氧化反应、C环双键氢化还原反应、C环羰基还原反应、水解反应步骤合成所述脱氧胆酸；所述方法的反应过程如路线(A)所示：合成路线分别为：
其中，R选自烷基，R1选自烷基、芳基、取代的芳基；所述方法中各反应步骤分别如下：步骤(a)、在第一溶剂中，式(1)化合物经侧链氧化反应，得到式(2)化合物；步骤(b)、在第二溶剂中，式(2)化合物经Wittig或Wittig
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Horner反应，得到式(3)化合物；步骤(c)、在第三溶剂中，式(3)化合物经脱水反应，得到式(4)化合物；步骤(d)、在第四溶剂中，式(4)化合物经A环及侧链双键氢化还原反应，得到式(5)化合物；步骤(e)、在第五溶剂中，式(4)化合物经A环双键及侧链双键氢化还原反应，得到式(6)化合物；步骤(f)、在第六溶剂中，式(6)化合物经A环羰基还原反应，得到式(5)化合物；
步骤(g)、在第七溶剂中，式(5)化合物经酯化反应，得到式(7)化合物；步骤(h)、在第八溶剂中，式(7)化合物经C环氧化反应，得到式(8)化合物；步骤(i)、在第九溶剂中，式(4)化合物经C环氧化反应，得到式(9)化合物；步骤(j)、在第十溶剂中，式(9)化合物经A环及侧链双键氢化还原反应，得到式(10)化合物；步骤(k)、在第十一溶剂中，式(10)化合物经酯化反应，得到式(8)化合物；步骤(l)、在第十二溶剂中，式(8)化合物经C环双键氢化还原反应，得到式(11)化合物；步骤(m)、在第十三溶剂中，式(11)化合物经C环羰基还原反应，得到式(12)化合物；步骤(n)、在第十四溶剂中，式(12)化合物经水解反应，得到式(13)化合物即脱氧胆酸；步骤(o)、在第十五溶剂中，式(3)化合物经A环双键及侧链双键氢化还原反应，得到式(14)化合物；步骤(p)、在第十六溶剂中，式(14)化合物经脱水反应，得到式(6)化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R选自C1
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C10直链及支链烷基中的一种或多种；R1选自C1
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C10直链烷基、C1
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C10支链烷基、苯基对甲氧基苯基邻甲氧基苯基2,4
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二甲氧基苯基对三氟甲基苯基的一种或多种。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述侧链氧化反应为：在所述第一溶剂中，式(1)所示的化合物与2,2,6,6
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四甲基哌啶氧化物TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂发生氧化反应，得到式(2)化合物；其中，所述式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0～1)：(0～20)：(0～1)：(1～5)；和/或，所述氧化剂选自N
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氯代琥珀酰亚胺NCS、N
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溴代琥珀酰亚胺NBS、2
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碘酰基苯甲酸IBX、重铬酸吡啶盐PDC中的一种或多种；和/或，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水中的一种或多种；和/或，所述侧链氧化反应的温度为0～30℃；和/或，所述侧链氧化反应的时间为3～8h。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述Wittig反应为：式(2)化合物、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦或乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或丙氧甲酰基亚甲基三苯基膦加入到所述第二溶剂中，发生Wittig反应，得到式(3)化合物；其中，所述式(2)化合物、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦或乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或丙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述第二溶剂选自二甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃、庚烷、己烷中的一种或多种；和/或，所述Wittig反应的温度为80～130℃；和/或，所述Wittig反应的时间为2～8h。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述Wittig
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Horner反应是指：将碱、膦酰基乙酸甲酯二乙酯或膦酰基乙酸三乙酯或膦酰基乙酸丙酯二乙酯、式(2)化合物加入到第二溶剂中，发生Wittig
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Horner反应，得到式(3)化合物；其中，所述第二溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷、庚烷、二甲苯中的一种或多种；和/或，所述碱选自钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化锂中的一种或多
种；和/或，所述式(2)化合物、碱、膦酰基乙酸甲酯二乙酯或膦酰基乙酸三乙酯或膦酰基乙酸丙酯二乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；和/或，所述Wittig
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Horner反应的温度为0～30℃；和/或，所述Wittig
‑
Horner反应的时间为2～8h。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述脱水反应为：所述式(3)化合物、乙酸酐、酸在所述第三溶剂中发生脱水反应，得到式(4)化合物；其中，所述式(3)化合物、乙酸酐、酸的摩尔比为1：(0～8)：(0.01～4)；和/或，所述酸选自对甲基苯磺酸、硫酸、三氟化硼乙酸络合物中的一种或多种；和/或，所述第三溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、1,2
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二氯乙烷、水、乙酸中的一种或多种；和/或，所述脱水反应的温度为
‑
40℃～80℃；和/或，所述脱水反应的时间为0.5～10h。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述A环及侧链双键氢化还原反应具体为：所述式(4)化合物、雷尼镍、H2在所述第四溶剂中发生氢化还原反应，得到式(5)化合物；其中，所述式(4)化合物、雷尼镍的质量比为1:(0.05～2)；和/或，所述第四溶剂选自四氢呋喃、1,4
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二氧六环、乙酸乙酯、2
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甲基四氢呋喃、异丙醇、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种；和/或，所述A环及侧链双键氢化还原反应的H2压强为1
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60atm；和/或，所述A环及侧链双键氢化还原反应的温度为20～120℃；和/或，所述A环及侧链双键氢化还原反应的时间为1～12h。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述A环双键及侧链双键氢化还原反应具体为：所述式(4)化合物，在Pd/C和碱的作用下，与H2在所述第五溶剂中，发生氢化还原反应，得到式(6)化合物；其中，所述式(4)化合物、碱的摩尔比为1：(0～5)；和/或，所述式(4)化合物、Pd/C的质量比为1：(0.02～0.3)；和/或，所述第五溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺中的一种或多种；和/或，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、4
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甲氧基吡啶、吡啶、4
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二甲氨基吡啶中的一种或多种；和/或，所述A环双键及侧链双键氢化还原反应的H2压强为1～40atm；和/或，所述A环双键及侧链双键氢化还原反应的温度为0～40℃；和/或，所述A环双键及侧链双键氢化还原反应的时间为1～48h。9.如权利要求1所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晨晨，仇文卫，李洁，闻欣怡，
申请(专利权)人：上海科骊科生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：