前列腺素E合成酶抑制剂及使用其的方法技术

本发明专利技术提供可以抑制微粒体前列腺素E合酶

【技术实现步骤摘要】
前列腺素E合成酶抑制剂及使用其的方法
[0001]相关申请
[0002]本申请是申请日为2017年6月28日、中国专利申请号为201780040636.0且专利技术名称为“前列腺素E合成酶抑制剂及使用其的方法”的中国专利申请的分案申请，并且本申请要求2016年6月28日提交的美国第62/355,739号临时专利申请的权益，其全部公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术公开的主题涉及前列腺素E合酶(PGES)抑制剂，特别是微粒体PGES
‑
1(mPGES
‑
1)抑制剂。本专利技术公开的主题的实施方案还涉及使用mPGES
‑
1抑制剂治疗有需要的个体的炎性病症的方法。

技术介绍

[0004]前列腺素E2(PGE2)是具有多种生物活性的最重要的前列腺素类之一。1PGE2的生物合成途径已被充分表征并涉及三种连续的酶促作用。2该途径的第一步涉及通过磷脂酶A2(PLA2)的作用释放来自膜的花生四烯酸。2然后通过环氧合酶COX
‑
1或COX
‑
2的作用将AA转化为前列腺素H2(PGH2)。2最后，PGH2通过末端前列腺素E合酶(PGES)酶，3特别是微粒体PGES
‑
1(mPGES
‑
1)4的作用被转化为PGE2。已知mPGES
‑
1与COX
‑25
‑6偶联并在大量病症中起关键作用，所述病症包括炎症、关节炎、发热、疼痛、癌症、中风、骨病。7‑<br/>13
人类mPGES
‑
1已被公认为上述疾病的下一代疗法的有希望的目标。
14
[0005]目前可获得的非甾体抗炎药(NSAID)抑制环氧酶(COX)
‑
1或COX
‑
2或两者。
15
这些抑制剂具有几种有害的副作用，包括溃疡、胃肠道内出血或心血管事件的风险增加。
16
由于副作用引起的罗非昔布(Vioxx)的召回进一步突出了开发改进的、更安全的抗炎药物的必要性。
15
COX抑制剂可防止PGH2下游的所有前列腺素的产生，从而导致大量的问题。例如，据报道阻断前列腺素
‑
I2(PGI2)的产生在心血管事件中发挥作用。
17
与COX抑制不同，末端mPGES
‑
1抑制只会阻止PGE2的产生而不影响包括PGI2的其他前列腺素的正常产生。报告的敲除研究发现mPGES
‑
1是炎症(pyresis)中的中心转换因素(central switch)。
18
mPGES
‑
1敲除研究还显示胶原诱导的关节炎模型中炎症反应减少。
19
据报道，与COX
‑
2相比，mPGES
‑
1缺陷型小鼠存活、可育且具有正常表型。据报道，在mPGES
‑
1无效小鼠中诱导的缺血性中风显示梗死面积和体积明显减少。
10,14
因此，预期mPGES
‑
1抑制剂保留作为COX抑制剂的抗炎作用而没有COX抑制剂的副作用。
[0006]尽管预期mPGES
‑
1抑制剂是潜在有价值的治疗剂，但在实验筛选工作中很少发现mPGES
‑
1的抑制剂。发现COX
‑
2抑制剂NS
‑
398、5
‑
脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂MK
‑
886和另一种NSAID舒林酸的活性代谢物抑制mPGES
‑
1，IC
50
分别为20、1.6和80μM。
20
‑
21,22
据报道，白三烯C4可能通过与谷胱甘肽(GSH)竞争以微量IC
50
抑制mPGES
‑
1。
20
除了小分子外，
23
据报道有几种多元不饱和脂肪酸和稳定的PGE2类似物抑制mPGES
‑
1。
24
Riendeau 22
最近报道了一系列基于MK
‑
886支架(FLAP抑制剂)合成的mPGES
‑
1抑制剂。不幸的是，所有这些抑制剂对测
试的活细胞中的mPGES
‑
1都没有足够的效力。
[0007]因此，仍然需要更有效抑制mPGES
‑
1的新化合物。还需要不具有上述问题的治疗炎性病症的方法。然而，已知的mPGES
‑
1抑制剂效果不充分，并且已知的抗炎剂与许多不良副作用有关，例如溃疡和胃肠道出血。因此，非常需要更有效抑制mPGES
‑
1活性并因此能够治疗炎性病症的新化合物。

技术实现思路

[0008]本专利技术公开的主题满足上述需求中的一些或全部，这在研究本文中提供的信息后对本领域普通技术人员而言将变得很明显。
[0009]本专利技术描述当前公开的主题的若干实施方案，并且在许多情况下列出了这些实施方案的变型和替换。该
技术实现思路
仅是众多不同实施方案的示例。提及给定实施方案的一个或多个代表性特征同样是示例性的。这样的实施方案通常可以存在或不存在所提及的特征；同样地，无论是否在本专利技术中列出，这些特征可以应用于本专利技术公开主题的其他实施方案。为避免过度重复，本专利技术未列出或建议此类特征的所有可能组合。
[0010]在一些实施方案中，本专利技术公开的主题包括下式的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐；其中R1选自H、卤素、Me、OMe、OEt、NO2、OH，以及与其所连接的环一起形成的双环体系；其中R2为烷基；其中R3选自H和Me；以及其中X选自O或S。在一个实施方案中，R1选自：H、Cl、Br、I、Me、OMe、OEt、NO2、OH，以及与其所连接的环一起形成的双环体系。在另一个实施方案中，R2选自：
[0013][0014][0015]在进一步的实施方案中，该化合物包括选自以下的化学式：
[0016][0017][0018][0019]在一些实施方案中，本专利技术公开的主题包括下式的化合物：
[0020][0021]或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、烷基、烷基卤素、醚和羧酸；其中R2选自H、卤素、炔烃和芳香族基团；以及其中R3选自H、羧基、羧酸和烷基。在一个实施方案中，R1选自：
[0022][0023][0024]在另一个实施方案中，R2选自：
[0025][0026]在进一步的实施方案中，R3选自：
[0027][0028]在一些实施方案中，该化合物包括选自以下的化学式：
[0029][0030][0031][0032][0033]在一些实施方案中，本专利技术公开的主题包括下式的化合物：
[0034][0035]或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式的化合物：(a)或其药学上可接受的盐；其中R1选自H、烷基、卤代烷基、醚和羧酸；其中R2选自H、卤素、炔基和芳香族基团；以及其中R3选自H、羧基、羧酸和烷基；或(b)或其药学上可接受的盐；其中R选自脂肪族侧链和烷基；其中X选自H、NO2、Br和OMe；以及其中R'和R”独立地选自CN、COOH、COOEt、CONH2和NO2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：H、H、H、
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自：H、H、4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自：H、5.根据权利要求1所述的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：战长国，郑方，丁凯，周子元，
申请(专利权)人：肯塔基大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：