左炔诺孕酮杂质O的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，包括如下步骤：以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物

【技术实现步骤摘要】
左炔诺孕酮杂质O的制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物合成
，特别是涉及一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法。

技术介绍

[0002]左炔诺孕酮，化学名称是17α
‑
乙炔基
‑
17β羟基
‑
18
‑
甲基
‑
甾
‑
4烯
‑
3酮，结构式如下所示：
[0003][0004]左炔诺孕酮为速效、短效避孕药，避孕机制是显著抑制排卵和阻止孕卵着床，并使宫颈黏液稠度增加，精子穿透阻力增大，从而发挥速效避孕作用。左炔诺孕酮是当前国内外应用最广泛的口服避孕药，也可用于治疗月经不调，子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。左炔诺孕酮为全合成的强效孕激素，是消旋炔诺孕酮的光学活性体，其活性比炔诺孕酮强1倍，剂量比炔诺孕酮可减半，不良反应也减少。
[0005]在左炔诺孕酮的药物研发中，产品中关键杂质的研究尤为重要，而左炔诺孕酮有关物质的对照品在国内外均难以购买，且多数有关物质无文献报道其制备方法。5α
‑
甲氧基
‑
17α
‑
乙炔基
‑
17β
‑
羟基
‑
18
‑
甲基
‑
甾
‑3‑
酮为欧洲药典中给出的左炔诺孕酮杂质O，目前无其它公开文献报道其合成方法。
[0006]左炔诺孕酮杂质O可作为医药中间体、材料中间体、标准品、对照品。例如，在左炔诺孕酮的药物研发中，需要有合格的左炔诺孕酮杂质O化合物作为对照品，同时也可在左炔诺孕酮的合成中控制杂质O生成提供依据。

技术实现思路

[0007]基于此，有必要提供一种原料易得、工艺简便的左炔诺孕酮杂质O的制备方法。
[0008]本专利技术是通过如下的技术方案实现的。
[0009]本专利技术的一个方面，提供了一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，包括如下步骤：
[0010]以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物
Ⅱ‑
a；
[0011]将化合物
Ⅱ‑
a经卤代和羟基化反应，制备化合物
Ⅲ‑
a；
[0012]将化合物
Ⅲ‑
a经脱卤反应，制备化合物Ⅳ；
[0013]将化合物Ⅳ的羟基经甲醚化反应，制备化合物
Ⅴ
；
[0014]将化合物
Ⅴ
脱去3位和17位的缩酮保护基团，制备化合物
Ⅵ
；
[0015]将化合物
Ⅵ
进行3位的缩酮保护反应，制备化合物
Ⅶ
；
[0016]将化合物
Ⅶ
进行17位的乙炔化反应并脱去3位的缩酮保护基团，得到左炔诺孕酮杂质O；
[0017][0018]其中，X为卤元素。
[0019]在其中一些实施例中，所述卤代和羟基化反应在有机溶剂和水的混合溶剂中，在氧化镁和N
‑
卤代琥珀酰亚胺的作用下反应；和/或
[0020]所述脱卤反应在四氢铝锂的作用下进行。
[0021]在其中一些实施例中，所述3位和17位的缩酮保护反应和/或所述3位的缩酮保护反应在含有原甲酸三乙酯、乙二醇及在酸的催化下进行；和/或
[0022]所述脱去3位和17位的缩酮保护基团在酸的水溶液中进行。
[0023]在其中一些实施例中，所述甲醚化反应在碱和甲醚化试剂的作用下进行。
[0024]在其中一些实施例中，所述乙炔化反应所采用的乙炔化试剂为三甲基硅基乙炔基锂；和/或
[0025]所述脱去3位的缩酮保护基团在酸溶液的作用下进行。
[0026]在其中一些实施例中，所述以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应的步骤，还得到化合物
Ⅱ‑
b；
[0027][0028]所述制备方法还包括：
[0029]将所述化合物
Ⅱ‑
b转化为所述化合物Ⅳ的步骤。
[0030]在其中一些实施例中，将所述化合物
Ⅱ‑
b转化为所述化合物Ⅳ的步骤，包括：
[0031]将化合物
Ⅱ‑
b经环氧化反应，制备化合物
Ⅲ‑
b；
[0032]将化合物
Ⅲ‑
b经还原开环反应，制备化合物Ⅳ；
[0033][0034]在其中一些实施例中，所述环氧化反应所用的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸；所述环氧化试剂与化合物
Ⅱ‑
b的物质的量比为(1～3):1；和/或
[0035]所述还原开环反应在四氢铝锂的作用下进行。
[0036]在其中一些实施例中，所述制备方法还包括：
[0037]将所述化合物
Ⅱ‑
b转化所得的化合物Ⅳ，继续转化为左炔诺孕酮杂质O的步骤。
[0038]本专利技术的另一个方面，提供了一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，包括如下步骤：
[0039]以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物
Ⅱ‑
b；
[0040]将化合物
Ⅱ‑
b经环氧化反应，制备化合物
Ⅲ‑
b；
[0041]将化合物
Ⅲ‑
b经还原开环反应，制备化合物Ⅳ；
[0042]将化合物Ⅳ的羟基经甲醚化反应，制备化合物
Ⅴ
；
[0043]将化合物
Ⅴ
脱去3位和17位的缩酮保护基团，制备化合物
Ⅵ
；
[0044]将化合物
Ⅵ
进行3位的缩酮保护反应，制备化合物
Ⅶ
；
[0045]将化合物
Ⅶ
进行17位的乙炔化反应并脱去3位的缩酮保护基团，得到左炔诺孕酮杂质O；
[0046][0047]本专利技术首次合成了左炔诺孕酮杂质O，该制备方法具有起始物料廉价易得，反应所用试剂均为实验室常用试剂，大多数单步骤的反应产率较高，所得中间体无需纯化可直接投入下一步反应，节省了后处理的时间，工艺操作方便。
[0048]本专利技术为左炔诺孕酮杂质O的合成提供了可行的制备方法，可为左炔诺孕酮的药物研发提供了合格的左炔诺孕酮杂质O作为对照品，也给左炔诺孕酮的合成中控制杂质O生成提供了依据。
附图说明
[0049]图1为本专利技术实施例1制得的化合物化合物Ⅳ的氢谱；
[0050]图2为本专利技术实施例1制得的化合物化合物Ⅳ的碳谱；
[0051]图3为本专利技术实施例1制得的化合物化合物Ⅳ的质谱；
[0052]图4为本专利技术实施例1制得的左炔诺孕酮杂质O的氢谱；
[0053]图5为图4所示的氢谱的局部放大图；
[0054]图6为本专利技术实施例1制得的左炔诺孕酮杂质O的碳谱；
[0055]图7为本专利技术实施例1制得的左炔诺孕酮杂质O的质谱。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物
Ⅱ‑
a；将化合物
Ⅱ‑
a经卤代和羟基化反应，制备化合物
Ⅲ‑
a；将化合物
Ⅲ‑
a经脱卤反应，制备化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ的羟基经甲醚化反应，制备化合物
Ⅴ
；将化合物
Ⅴ
脱去3位和17位的缩酮保护基团，制备化合物
Ⅵ
；将化合物
Ⅵ
进行3位的缩酮保护反应，制备化合物
Ⅶ
；将化合物
Ⅶ
进行17位的乙炔化反应并脱去3位的缩酮保护基团，得到左炔诺孕酮杂质O；其中，X为卤元素。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代和羟基化反应在有机溶剂和水的混合溶剂中，在氧化镁和N
‑
卤代琥珀酰亚胺的作用下反应；和/或所述脱卤反应在四氢铝锂的作用下进行。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3位和17位的缩酮保护反应和/或所述3位的缩酮保护反应在含有原甲酸三乙酯、乙二醇及在酸的催化下进行；和/或所述脱去3位和17位的缩酮保护基团在酸的水溶液中进行。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲醚化反应在碱和甲醚化试剂的作用下进行。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙炔化反应所采用的乙炔化试剂为三甲基硅基乙炔基锂；和/或所述脱去3位的缩酮保护基团在酸溶液的作用下进行。6.如权利要求1至5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应的步骤，还得到化合物
Ⅱ‑

【专利技术属性】
技术研发人员：陈舟，曾春玲，靳志忠，刘喜荣，
申请(专利权)人：湖南科益新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：