去氧孕烯制造技术

本申请涉及一种去氧孕烯

【技术实现步骤摘要】
去氧孕烯、依托孕烯及其关键中间体的制备方法


[0001]本申请属于有机化学合成或药物合成
，具体涉及一种去氧孕烯
、
依托孕烯及其关键中间体的制备方法
。

技术介绍

[0002]去氧孕烯是一种高效
、
低毒
、
无副作用的新一代甾体类避孕药，抗雌性激素的活性很强，能抑制排卵及促性腺激素的分泌，用于防止妊娠，作为口服避孕药具有广阔的市场前景
。
依托孕烯是一种高效
、
低毒
、
无副作用的新一代甾体植入类长期避孕药，具有高效，长效，可逆，使用方便，取放容易等特点
。
二者的结构如下：
[0003][0004]去氧孕烯或
/
和依托孕烯的制备方法主要包括以下几条路线：
[0005]路线1：
[0006][0007]上述合成路线合成工艺较为简单，但是最终产物是一个混合物，4（5）号位的双键与5（6），（
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）位双键共存，总收率低，且在氧化成螺环的步骤中用到含重金属铬的氧化剂，毒性大，对环境不友好
。
[0008]路线2：
[0009][0010]该合成路线步骤较多，收率较低，尤其是
11
位上羟基，其选择用硼烷试剂，在水解，导致大量原料反应不完全，原料和产物需要柱层析，不适合工业化生产
。
[0011]路线3：
[0012][0013]该路线由化合物1经过乙基保护得到2，再由三甲基硅甲基锂试剂得到化合物3，最后经过三甲基乙炔基硅烷，得到中间体
4.
直接盐酸处理得到依托孕烯化合物5，步骤简单，但是整体收率低
。
[0014]路线4：
[0015][0016]该合成路线较长，且各中间体不稳定，容易降解，不适合工业化生产
。

技术实现思路

[0017]基于此，本申请以乙基三酮为原料，通过还原
、witting
和氧化反应制备获得去氧孕烯和依托孕烯的关键中间体，获得了一条路线简单
、
效率高且收率高的制备方法
。
[0018]本申请提供了一种去氧孕烯和依托孕烯的关键中间体的制备方法，所述制备方法包括：
[0019]a)、
化合物Ⅰ在三氯化铈存在下与还原剂发生部分酮基还原反应获得化合物Ⅱ；
[0020]b)、
将所述化合物Ⅱ进行
witting
反应获得化合物Ⅲ；
[0021]c)、
将所述化合物Ⅲ与碘试剂反应获得关键中间体Ⅳ；
[0022]化合物Ⅰ、
化合物Ⅱ、
化合物Ⅲ和关键中间体Ⅳ的结构如下：
[0023][0023][0023][0023][0024]在一个实施例中，所述步骤
a
）包括：
[0025]将化合物Ⅰ、
第一溶剂和三氯化铈混合并搅拌溶解，降温至
‑
2~4℃
，加入还原剂并保持温度
‑
2~4℃
进行部分酮基还原反应，再经浓缩析晶纯化处理获得化合物Ⅱ。
[0026]在一个实施例中，所述第一溶剂包括二氯甲烷
、
甲醇
、
四氢呋喃
、
甲基四氢呋喃和乙醇中的至少一种；
[0027]在一个实施例中，所述还原剂包括硼氢化钠和硼氢化钾中的任意一种
。
[0028]在一个实施例中，所述步骤
b
）包括：
[0029]将化合物Ⅱ溶解于第二溶剂中获得化合物Ⅱ溶液，
[0030]惰性氛围下，将甲基三苯基溴化磷与第三溶剂混合，加入
NaH
，加热至
75~85℃
反应
2~4h
，再加入化合物Ⅱ溶液并保持
75~85℃
进行
witting
反应
2~3h
；经萃取浓缩析晶纯化处
理获得化合物Ⅲ。
[0031]在一个实施例中，所述第二溶剂包括二甲基亚砜
、
四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的至少一种
。
[0032]在一个实施例中，所述第三溶剂包括二甲基亚砜
、
甲苯和四氢呋喃中的至少一种
。
[0033]在一个实施例中，所述步骤
c
）包括：
[0034]将化合物Ⅲ与第四溶剂混合搅拌溶解，加入碘试剂
25~30℃
进行氧化反应
2~4h
，经过滤
、
浓缩
、
沉淀和精制获得关键中间体Ⅳ。
[0035]在一个实施例中，所述第四溶剂包括丙酮
、
二甲基亚砜和乙酸乙酯中的至少一种
。
[0036]在一个实施例中，所述碘试剂包括2‑
碘酰基苯甲酸和
DMP
中的任意一种
。
[0037]本申请实施例还提供了一种去氧孕烯的制备方法，所述制备方法包括：
[0038]d)、
以上述制备方法获得的关键中间体Ⅳ为原料，与硫醇进行反应获得3位酮基保护的化合物
Ⅴ
；
[0039]e)、
将所述化合物
Ⅴ
与炔化试剂发生炔化反应获得化合物
Ⅵ
；
[0040]f)、
将所述化合物
Ⅵ
与锂试剂反应获得去氧孕烯；
[0041]所述化合物
Ⅴ
和化合物
Ⅵ
的结构如下：
[0042]。
[0043]在一个实施例中，所述步骤
d
）包括：
[0044]将所述中间体化合物Ⅳ与第五溶剂混合后加入硫醇和对甲苯磺酸，在温度为
35~45℃
下反应
1~2h
，经纯化获得化合物
Ⅴ
。
[0045]在一个实施例中，所述第五溶剂包括二氯甲烷和四氢呋喃
。
[0046]在一个实施例中，所述步骤
e
）中，所述炔化试剂为
TMS
‑
炔
。
[0047]在一个实施例中，所述步骤
e
）中，所述炔化反应的工艺参数包括：温度为
20~25℃
，反应时间为
1~2h。
[0048]在一个实施例中，所述步骤
f
）中，锂试剂为氨基锂
。
[0049]在一个实施例中，所述步骤
f
）中，所述化合物
Ⅵ
与锂试剂反应的工艺参数包括：在温度为
‑
40~
‑
35℃
条件下反应
1~2h
，再加入乙醇搅拌
15~25min
后，升温至
20~2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种去氧孕烯和依托孕烯的关键中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
a)、
化合物Ⅰ在三氯化铈存在下与还原剂发生部分酮基还原反应获得化合物Ⅱ；
b)、
将所述化合物Ⅱ进行
witting
反应获得化合物Ⅲ；
c)、
将所述化合物Ⅲ与碘试剂进行氧化反应获得关键中间体Ⅳ；所述化合物Ⅰ、
化合物Ⅱ、
化合物Ⅲ和关键中间体Ⅳ的结构如下：的结构如下：的结构如下：的结构如下：
。2.
根据权利要求1所述的去氧孕烯和依托孕烯的关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤
a
）包括：将化合物Ⅰ、
第一溶剂和三氯化铈混合并搅拌溶解，降温至
‑
2~4℃
，加入还原剂并保持温度
‑
2~4℃
进行部分酮基还原反应，再经浓缩析晶纯化处理获得化合物Ⅱ。3.
根据权利要求2所述的去氧孕烯和依托孕烯的关键中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下特征（1）
~
（2）中的至少一个：（1）所述第一溶剂包括二氯甲烷
、
甲醇
、
四氢呋喃
、
甲基四氢呋喃和乙醇中的至少一种；（2）所述还原剂包括硼氢化钠和硼氢化钾中的任意一种
。4.
根据权利要求
1~3
任一项所述的去氧孕烯和依托孕烯的关键中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下特征（1）
~
（2）中的至少一个：（1）所述步骤
b
）包括：将所述化合物Ⅱ溶解于第二溶剂中获得化合物Ⅱ溶液，惰性氛围下，将甲基三苯基溴化磷与第三溶剂混合，加入
NaH
，加热至
75~85℃
反应
2~4h
，再加入所述化合物Ⅱ溶液并保持
75~85℃
进行
witting
反应
2~3h
；经萃取浓缩析晶纯化处理获得化合物Ⅲ；（2）所述步骤
c
）包括：将化合物Ⅲ与第四溶剂混合搅拌溶解，加入碘试剂于
25~30℃
进行氧化反应 2~4h
，经过滤
、
浓缩
、
沉淀和精制获得关键中间体Ⅳ。5.
根据权利要求4所述的去氧孕烯和依托孕烯的关键中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下特征（1）
~
（2）中的至少一个：（1）所述第二溶剂包括二甲基亚砜
、
四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的至少一种；（2）所述第三溶剂包括二甲基亚砜
、
甲苯和四氢呋喃中的至少一种
。6.
根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘喜荣，靳志忠，曾培玮，曾春玲，胡冬晴，
申请(专利权)人：湖南科益新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：