一种雌二醇-17β-烷基酸酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雌二醇

【技术实现步骤摘要】
一种雌二醇
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17
β
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烷基酸酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及甾体激素药物的制备加工
，具体涉及一种雌二醇
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17β
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烷基酸酯的制备方法。

技术介绍

[0002]雌二醇
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17β
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烷基酸酯为雌激素药物，具有雌激素的药理作用，能促进和调节女性生殖器官和副性征的正常发育，参与卵巢轴功能的调节。临床用于卵巢机能不全或卵巢激素不足引起的各种症状，主要是功能性子宫出血、原发性闭经、绝经期综合征以及前列腺癌等。戊酸雌二醇和庚酸雌二醇为最有代表性的雌二醇
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17β
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烷基酸酯。
[0003]戊酸雌二醇的传统制备工艺主要是以雌二醇为原料，与正戊酸共沸脱水制得3，17β
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二戊酸酯，再碱性水解得到戊酸雌二醇，其合成路线如下：
[0004][0005]该方法的缺点是共沸脱水反应温度高达170～200℃，导致杂质较多，收率较低。
[0006]中国专利CN 109503690A报道了一种庚酸雌二醇的制备方法，以雌二醇为原料，与庚酰氯在吡啶的作用下发生酯化反应，制得3，17β
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二庚酸酯与17β
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庚酸酯的混合物，再碱性水解得到庚酸雌二醇，其合成路线如下：
[0007][0008]该方法中用到的吡啶和庚酰氯均为毒性较大的化学试剂，且庚酰氯的价格较昂贵，成本较高，整条路线的收率也较低。/>
技术实现思路

[0009]为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种反应温和、环保和产率高的雌二醇
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17β
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烷基酸酯的制备方法。
[0010]本专利技术的目的是通过如下方式实现的：
[0011]一种雌二醇
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17β
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烷基酸酯的制备方法，该方法的合成路线如下：
[0012][0013]其中，R为C2～C18烷基；
[0014]具体包括如下步骤：
[0015]1)酯化反应：将化合物I即雌二醇溶于有机溶剂A中，加入烷基酸，催化剂，加入脱水剂，5～35℃搅拌下反应完全，加水淬灭，再加入碱调节pH为中性，分层，有机层浓缩至干，得到化合物II与III的混合物；
[0016]进一步，所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中的至少一种，其体积用量为底物化合物I重量的2～20倍；
[0017]进一步，所述烷基酸为C2～C18烷基酸中的一种，其体积或重量用量为底物化合物I重量的0.2～2倍；
[0018]优选地，所述烷基酸为正戊酸或正庚酸；
[0019]进一步，所述催化剂为4
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二甲氨基吡啶，其重量用量为底物化合物I重量的0.02～0.5倍；
[0020]进一步，所述脱水剂为N，N
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二
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异丙基碳二酰亚胺(DIC)、1，1
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羰基二咪唑(CDI)或1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)中的一种或多种，其重量用量为底物化合物I重量的0.4～2倍；
[0021]进一步，所述碱为质量浓度为2％～20％的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐水溶液中的一种或多种；
[0022]2)水解反应：将步骤1中得到的化合物II与III的混合物溶于有机溶剂B中，加入水解试剂，
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10～20℃搅拌下反应完全，加酸调节pH为6～7，浓缩，水析，过滤干燥，精制，得到化合物III，即雌二醇
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17β
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烷基酸酯。
[0023]进一步，所述有机溶剂B为甲醇、乙醇、丙酮或二氯甲烷中的一种或多种，其体积用量为底物化合物I重量的2～20倍；
[0024]进一步，所述水解试剂为质量浓度为2％～20％的亚硫酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐水
溶液中的一种或多种，其体积用量为底物化合物I重量的1～10倍；
[0025]进一步，所述酸为质量浓度为5％～100％的乙酸、甲酸、盐酸或硫酸水溶液中的一种或多种；
[0026]优选地，所述醇类为甲醇或乙醇。
[0027]本专利技术的技术特点和有益效果是：
[0028]1)本专利技术方法通过使用新型脱水剂与特定催化剂的组合，利用脱水剂先与酸试剂形成活性酯，再与底物反应生成酯的原理，避免采用共沸脱水的方式及使用酰氯、吡啶等试剂，以此解决传统制备工艺中雌二醇17β
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羟基酯化过程温度较高，收率较低，使用试剂较昂贵、毒性较大等问题；
[0029]2)本专利技术所述的雌二醇
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17β
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烷基酸酯的合成工艺反应在5～35℃下就能顺利进行，条件更温和，工艺流程简单可控性好，更适合工业化生产；
[0030]3)本专利技术制备方法制得的产品纯度高于99％，戊酸雌二醇收率高于110％，庚酸雌二醇收率高于115％，质量稳定；
[0031]4)本专利技术制备方法所用试剂成本低，绿色环保，更符合绿色化学的产业发展趋势，具有良好的经济和社会效益。
具体实施方式
[0032]下面结合实施例对本专利技术进行进一步阐述，其并不用于限制本专利技术。
[0033]实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0034]实施例1戊酸雌二醇的制备方法
[0035]1)反应瓶中加入化合物I即雌二醇20g，二氯甲烷200mL，正戊酸12mL，加入4
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二甲氨基吡啶2g，N，N
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二异丙基碳二酰亚胺15g，25℃搅拌下反应完全，加入50mL水淬灭反应，再用10wt％碳酸钠水溶液调节pH为中性，分层，有机层浓缩除去溶剂，得到化合物II与III的混合物。
[0036]2)反应瓶中加入上步得到的化合物II与III的混合物，加入甲醇200mL，加入10wt％碳酸钠水溶液100mL，20℃搅拌下反应完全，加入乙酸调节pH为6～7，浓缩，水析，过滤干燥，乙醇精制，得到化合物III即戊酸雌二醇22g，总质量收率：110％，HPLC纯度：99.3％。
[0037]实施例2戊酸雌二醇的制备方法
[0038]1)反应瓶中加入化合物|即雌二醇20g，甲苯200mL，正戊酸12mL，加入4
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二甲氨基吡啶2g，1，1
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羰基二咪唑15g，10℃搅拌下反应完全，加入50mL水淬灭反应，再用10wt％碳酸氢钾水溶液调节pH为中性，分层，有机层浓缩除去溶剂，得到化合物II与III的混合物。
[0039]2)反应瓶中加入上步得到的化合物II与III的混合物，加入乙醇200mL，加入2wt％亚硫酸钠水溶液100mL，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雌二醇
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烷基酸酯的制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：其中，R为C2～C18烷基；具体包括如下步骤：1)酯化反应：将化合物I即雌二醇溶于有机溶剂A中，加入烷基酸，催化剂，加入脱水剂，5～35℃搅拌下反应完全，加水淬灭，再加入碱调节pH为中性，分层，有机层浓缩至干，得到化合物II与III的混合物；2)水解反应：将步骤1中得到的化合物II与III的混合物溶于有机溶剂B中，加入水解试剂，
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10～20℃搅拌下反应完全，加酸调节pH为6～7，浓缩，水析，过滤干燥，用醇类精制，得到化合物III，即雌二醇
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17β
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烷基酸酯。2.根据权利要求1所述的雌二醇
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17β
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烷基酸酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中的至少一种，其体积用量为底物化合物I重量的2～20倍；所述烷基酸为C2～C18烷基酸中的一种，其体积或重量用量为底物化合物I重量的0.2～2倍；所述催化剂为4
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二甲氨基吡啶，其重量用量为底物化合物I重量的0.02～0.5倍；所述脱水剂为N，N
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二异...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛理江，王钊洋，王瑞，张杰，崔锋枫，胡笔贤，
申请(专利权)人：浙江神洲药业有限公司，
类型：发明
国别省市：