一种高纯度甲丙雌二醚的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度甲丙雌二醚的合成方法，以雌酚酮为原料，经过两步反应直接得到产品：第一步3位酚羟基丙基化取代反应，收率与雌二醇3位酚羟基丙基化相当，得到雌酚酮

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度甲丙雌二醚的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成
，具体涉及一种高纯度甲丙雌二醚的合成方法。

技术介绍

[0002]目前甲丙雌二醚的制备方法主要以雌二醇为起始原料，利用Willamson合成法，该法由于用到金属钠与乙醇反应制备乙醇钠，在实际生产中存在金属钠不易操控，工艺条件苛刻，而且价格较高，增加了制造成本，不利于批量生产，并且在甲基化反应时采用氢化钠作为碱性催化剂，氢化钠危险性大，容易产生氢气，不利于工业化生产。专利CN113480588A公开了一种甲丙雌二醚的制备方法，该方法采用雌二醇和溴丙烷为原料，在乙酸乙酯溶剂中用正四丁基溴化铵和碳酸钾催化，反应制得中间体雌二醇3
‑
正丙基醚，再采用叔丁醇钾为催化剂，在二甲亚砜溶剂中以硫酸二甲酯与中间体反应制得甲丙雌二醚粗品。该工艺采用正四丁基溴化铵作为相转移催化剂，碳酸钾代替乙醇钠，在较温和条件下合成中间体，中间体的收率较高，然后在叔丁醇钾催化下合成甲丙雌二醚，使用叔丁醇钾不需要通氮气，安全性高。可见，甲丙雌二醚现有报道合成路线一般都是以雌二醇为原料，3位酚羟基丙基化，17位羟基甲基化而得到，但雌二醇的成本较高，有必要研发一种成本更低的甲丙雌二醚的合成方法，提高产品竞争力。

技术实现思路

[0003]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种高纯度甲丙雌二醚的合成方法。
[0004]根据本专利技术的一个方面，提出了一种高纯度甲丙雌二醚的合成方法，包括以下步骤：
>[0005](1)丙基化反应：将雌酚酮和水混合，在搅拌下滴加氢氧化钠水溶液，再加入正四丁基溴化铵，滴加溴丙烷进行反应，反应结束后固液分离，所得固体进行重结晶，得到中间品雌酚酮
‑3‑
丙基醚；
[0006](2)还原和甲基化反应：将硼氢化钾、叔丁醇钾、溶剂和PEG400混合，加入所述中间品雌酚酮
‑3‑
丙基醚进行反应，再滴加硫酸二甲酯进行反应，反应结束后向反应液中加入水，析出固体，固液分离，得到甲丙雌二醚粗品；
[0007](3)所述甲丙雌二醚粗品经过精制，即得所述高纯度甲丙雌二醚。
[0008]其中，PEG400作为相转移催化剂，既用在水相和油相，还用在固相和液相，因此用在第二步反应中，PEG的其他系列不适合作这个反应的催化剂。
[0009]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，所述雌酚酮、氢氧化钠、正四丁基溴化铵和溴丙烷的质量比为1：(0.1
‑
0.2)：(0.005
‑
0.05)：(0.5
‑
0.7)。
[0010]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，所述溴丙烷控制在1h内滴加完毕，滴加完成后继续搅拌反应1.5
‑
2h。
[0011]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，所述重结晶的过程为：将所述固体加入甲醇中，升温溶解，冷却析出，过滤，滤渣干燥，即得所述中间品雌酚酮
‑3‑
丙基醚。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)中，所述中间品雌酚酮
‑3‑
丙基醚、硼氢化钾、叔丁醇钾和硫酸二甲酯的质量比为1：(0.2
‑
0.3)：(0.5
‑
0.6)：(0.5
‑
0.7)。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃或二氧六环中的一种或两种。硼氢化钾作为还原剂，一般用水、醇、四氢呋喃、吡啶等作溶剂，考虑到后面还有甲基的取代反应，水、醇不适合作溶剂，因此选用四氢呋喃，还有相似的二氧六环也可以，而其他的溶剂如DMF、DMSO等不太适合。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)中，所述中间品雌酚酮
‑3‑
丙基醚与溶剂的质量比为1：(2
‑
4)。
[0015]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)中，所述中间品雌酚酮
‑3‑
丙基醚与PEG400的质量比为1：(0.005
‑
0.05)。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)中，所述中间品雌酚酮
‑3‑
丙基醚在20
‑
30℃下分次加入，控制在1h内加完，然后在30
‑
35℃下搅拌反应2
‑
4h。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)中，所述硫酸二甲酯在20
‑
30℃下滴加，然后在30
‑
35℃下反应5
‑
7h。
[0018]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(3)中，所述精制的过程为：将甲丙雌二醚粗品、活性炭和无水乙醇混合，加热回流，过滤，取滤液降温，析晶，干燥即得所述高纯度甲丙雌二醚。
[0019]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(3)中，所述甲丙雌二醚粗品、活性炭和无水乙醇的质量比为1：(0.04
‑
0.06)：(1
‑
4)。
[0020]根据本专利技术的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：
[0021]1、雌二醇是由雌酚酮经还原和中和反应得到，雌酚酮的市场价格为雌二醇的百分之六十左右。本专利技术选用雌酚酮为原料，经过两步反应直接得到产品：第一步3位酚羟基丙基化取代反应，收率与雌二醇3位酚羟基丙基化相当，得到雌酚酮
‑3‑
丙基醚，第二步用硼氢化钾、叔丁醇钾和硫酸二甲酯在合适的溶剂中，并采用PEG400作为相转移催化剂，17位的酮基还原和甲基取代反应一锅烩，一步完成反应，直接得到甲丙雌二醚，相较于传统工艺成本更低，产品纯度高，总收率达到95％左右，操作简单安全，产品质量稳定。
[0022]2、本合成路线以雌酚酮为原料，降低了原料成本，不经过合成雌二醇这个中间原料步骤，缩短了生产周期，同时还规避了以雌二醇为原料时17位甲基化需要用到的特强碱氢化钠，在反应中放出氢气，易燃易爆，尤其在大规模生产中相当危险，容易产生安全事故，该路线将17位酮基还原和甲基化进行一锅反应，不使用氢化钠这个原料，该路线是一个比较合适的工业化生产路线。
[0023]3、本专利技术的丙基化反应在氢氧化钠水溶液下进行，雌酚酮本身不溶于水，在氢氧化钠水溶液条件下，酚羟基成钠盐溶解于水溶液；此外，如果使用有机溶剂，就不可避免溶剂的回收处理，还存在环境污染、安全风险等一系列问题，而本专利技术采用氢氧化钠水溶液，废水较少，环境污染低，安全性相对高。
具体实施方式
[0024]以下将结合实施例对本专利技术的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本专利技术的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本专利技术的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本专利技术的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本专利技术保护的范围。
[0025]实施例1
[0026]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度甲丙雌二醚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)丙基化反应：将雌酚酮和水混合，在搅拌下滴加氢氧化钠水溶液，再加入正四丁基溴化铵，滴加溴丙烷进行反应，反应结束后固液分离，所得固体进行重结晶，得到中间品雌酚酮
‑3‑
丙基醚；(2)还原和甲基化反应：将硼氢化钾、叔丁醇钾、溶剂和PEG400混合，加入所述中间品雌酚酮
‑3‑
丙基醚进行反应，再滴加硫酸二甲酯进行反应，反应结束后向反应液中加入水，析出固体，固液分离，得到甲丙雌二醚粗品；(3)所述甲丙雌二醚粗品经过精制，即得所述高纯度甲丙雌二醚。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述雌酚酮、氢氧化钠、正四丁基溴化铵和溴丙烷的质量比为1：(0.1
‑
0.2)：(0.005
‑
0.05)：(0.5
‑
0.7)。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溴丙烷控制在1h内滴加完毕，滴加完成后继续搅拌反应1.5
‑
2h。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述重结晶的过程为：将所述固体加入甲醇中，升温溶解，冷却析出，过滤，滤渣干燥，即得所述中间品雌酚酮
‑3‑
丙基醚。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建华，陈万能，朱根烜，钟福玲，沈治强，刘甜，
申请(专利权)人：南雄阳普医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：