一种醋酸阿比特龙的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种醋酸阿比特龙的合成方法。该方法以去氢表雄酮为原料，经过乙酰化、肼缩合、卤素取代等合成过程，最后在镍基催化剂作用下与3

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸阿比特龙的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种醋酸阿比特龙的合成方法。

技术介绍

[0002]醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)化学名称为17
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(3
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吡啶基)
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雄甾
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5,16
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二烯
‑
3β
‑
醇醋酸酯，是一种选择性、亲和力较强的不可逆靶向细胞色素氧化酶(CYP17)抑制剂，与泼尼松或泼尼松龙联用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)和新诊断的高危转移性内分泌敏感性前列腺癌(mHSPC)。
[0003][0004]醋酸阿比特龙的结构
[0005]醋酸阿比特龙最初由英国癌症研究院和英国技术集团合作开发，到2004年，将开发权和上市权转让给了美国强生子公司，于2011年4月获FDA(美国食品药品监督管理局)批准上市，商品名为Zytiga，于2015年月批准进口中国，商品名为泽珂。
[0006]在最早公开的醋酸阿比特龙合成专利中，以去氢表雄酮(DHEA)为原料，经过多步转化成中间体3β
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乙酰氧基雄甾
‑
5,16
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二烯
‑
17
‑
三氟甲烷磺酸酯(DHEA
‑
OTf)，然后在钯催化作用下，与二乙基(3
‑
吡啶基)硼烷的Suzuki
‑
Miyaura(S
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M)偶联。
[0007][0008]17
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三氟甲烷磺酸酯与二乙基(3
‑
吡啶基)硼烷偶联
[0009]该方法中使用的三氟甲烷磺酸酐((Tf)2O)、二乙基(3
‑
吡啶基)以及钯催化剂价格昂贵，而且三氟甲烷磺酸酐有毒，腐蚀性强。此外，使用三氟甲磺酸酐生成17
‑
三氟甲磺酸烯醇的同时会发生3
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乙酰氧的消除生成雄甾
‑
3,5,16
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三烯
‑
17
‑
三氟甲磺酸酯副产物，该消除的副产物重结晶方法很难除去，给纯化带来很大麻烦。
[0010]在随后专利中，用17
‑
碘雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
3β
‑
醇(DHEA
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I)代替3β
‑
乙酰氧基雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
17
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三氟甲烷磺酸酯(DHEA
‑
OTf)与二乙基(3
‑
吡啶基)硼烷的Suzuki偶联。反应
需要4天才能将原料DHEA
‑
I全部转化，但由于反应时间过长，反应过程中会生成Heck偶联的二聚副产物，生成的副产物只能采用柱层析分离方法除去。其虽然使用价格更便宜的氯代试剂合成17
‑
氯雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
3β
‑
醇(DHEA
‑
Cl)，但在上述的Suzuki偶联中需要价格昂贵的四(三苯基膦)钯或者二氯二(三苯基膦)钯，大大增加了药物的制备成本。
[0011][0012]17
‑
烯基卤化物与二乙基(3
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吡啶基)硼烷偶联
[0013]针对在偶联反应中需要昂贵的钯催化剂，有专利利用不常用的钯/碳(Pd/C)作催化剂也实现了17
‑
碘雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
3β
‑
醇(DHEA
‑
I)与二乙基(3
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吡啶基)硼烷的偶联反应，但钯/碳的易燃特性在工业生产中是一大安全隐患。
[0014]还有专利利用Kumada偶联反应也合成了醋酸阿比特龙，使用17
‑
碘雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
3β
‑
醇(DHEA
‑
I)或者3β
‑
乙酰氧基雄甾
‑
5,16
‑
二烯
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17
‑
三氟甲烷磺酸酯(DHEA
‑
OTf)为偶联试剂，在钯、镍、铜或铁的催化作用下与3
‑
吡啶的锌、镁或铟试剂偶联制备阿比特龙。
[0015][0016]17
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三氟甲烷磺酸酯或17
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烯基碘与3
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吡啶金属试剂偶联
[0017]但是其在整个合成过程中需要抽真空后在氩气条件下进行以及使用干燥的溶剂和两倍量的3
‑
吡啶金属试剂，反应条件苛刻，操作繁琐，不利于工业化生产。
[0018]目前金属催化的S
‑
M偶联反应用于醋酸阿比特龙的合成中大多使用价格昂贵的过渡金属钯催化剂，以及使用活泼的金属偶联试剂，如格氏试剂、有机镁试剂、有机锌试剂，这类金属试剂活性高，难保存，同时反应需要在低温条件下进行，反应条件苛刻。还有些合成方法还涉及羟基的保护与脱保护，合成路线长，操作繁琐，导致醋酸阿比特龙工业化生产成
本高，增加了药用的消费价格。

技术实现思路

[0019]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本专利技术的目的在于提供一种廉价且高效的镍基催化剂催化的偶联反应合成醋酸阿比特龙的方法。该方法中使用的镍基催化剂的价格比合成醋酸阿比特龙常用的钯催化剂的价格低(一般情况下，钯催化剂的价格比镍基催化剂的价格高30倍)；制备偶联前体3β
‑
乙酰氧基雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
17
‑
氯/溴/碘所使用的氯代、溴代或碘代的试剂都是廉价的大宗化工原料；整个反应路线中使用的溶剂和碱都是常规商品化的低毒性有机溶剂试剂。
[0020]为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0021]本专利技术提供了一种醋酸阿比特龙的合成方法，包括如下步骤：
[0022]S1：以去氢表雄酮(DHEA，C
19
H
28
O2)为原料，与乙酰化试剂合成化合物I，所述化合物I为3β
‑
乙酰氧雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
17酮；
[0023]S2：以S1所得化合物I为原料，与肼或水合肼缩合反应，合成化合物II，所述化合物II为3β
‑
乙酰氧雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
17腙；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：以去氢表雄酮为原料，与乙酰化试剂合成化合物I，所述化合物I为3β
‑
乙酰氧雄甾
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5,16
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二烯
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17酮；S2：以S1所得化合物I为原料，与肼或水合肼缩合反应，合成化合物II，所述化合物II为3β
‑
乙酰氧雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
17腙；S3：以S2所得化合物II为原料，与卤素或卤代试剂合成化合物III，所述化合物III为3β
‑
乙酰氧基雄甾
‑
5,16
‑
二烯
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17
‑
X，其中X＝卤原子；S4：将S3所得化合物III与3
‑
吡啶硼试剂在镍基催化剂作用下偶联反应，即得醋酸阿比特龙。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S4所述所述镍基催化剂选自双齿膦配体螯合镍、双齿氮配体螯合镍、单齿膦配体螯合镍、单齿氮配体螯合镍、丙酮基螯合镍、不饱和键螯合镍、卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘自宁，陈万能，黄良斌，朱根烜，刘甜，钟福玲，沈建华，
申请(专利权)人：南雄阳普医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：