一种抗癌甾体化合物及其制备方法、用途和药物组合物技术

本发明专利技术涉及一种抗癌甾体化合物及其制备方法、用途和药物组合物。本发明专利技术的甾体化合物的C

【技术实现步骤摘要】
一种抗癌甾体化合物及其制备方法、用途和药物组合物


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及一种抗癌甾体化合物及其制备方法、用途和药物组合物。

技术介绍

[0002]醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)，化学名为17
‑
(3
‑
吡啶基)
‑
雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
3β
‑
醇乙酸酯(结构式如下)，是一种CYP17抑制剂，其在临床上与泼尼松联用治疗已发生对传统激素治疗耐药的转移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，而且有助于缩小肿瘤，可延长晚期前列腺患者的生命。
[0003][0004]在结构上，其衍生自如下的甾烷骨架结构，该骨架结构(以下称甾环)具有如下所示的四个环，各环上碳的标号(1
‑
17)如下。雄甾指的是在C
‑
10和C
‑
13位各连接一个β
‑
甲基，可记为10β
‑
甲基、13β
‑
甲基。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术提出一种甾体化合物，该甾体化合物是一类新的化合物，对前列腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌均有抑制作用，所述甾体化合物具有如下式I的结构或其药学可接受的盐：
[0007][0008]R1、R2相同或不同，各自独立地选自未被取代或者被卤素或C1‑5烷基取代的咪唑基、
三唑基、苯并咪唑基、苯并三氮唑基、喹啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；
[0009]R3、R4、R5、R6相同或不同，各自独立地选自
‑
OH、＝O、卤素、氨基、C1‑5烷基、C1‑5卤代烷基、C1‑5烷氧基、C2‑5烯基、C2‑5炔基或C2‑5酯基；
[0010]i、j、m和n各自独立地选自0、1、2、3或4；
[0011]表示单键或双键。
[0012]在本专利技术的实施方案中，所述R1、R2选自咪唑基。
[0013]在本专利技术的实施方案中，所述i、j、m和n均为0。
[0014]在本专利技术的实施方案中，所述R1至R6中的卤素选自F、Cl、Br或I。
[0015]在本专利技术的实施方案中，所述甾体化合物选自如下结构式：
[0016][0017]在本专利技术的实施方案中，所述甾体化合物选自如下结构式：
[0018][0019]本专利技术提供一种甾体化合物的制备方法，所述方法包括以式II所示的中间体为原料，在C
‑
3位和C
‑
17位上连接取代或未被取代的咪唑酯基；
[0020][0021]所述取代或未被取代的咪唑酯基与所述甾体化合物上的咪唑酯基结构对应相同；
[0022]所述R7与R3对应相同或者经过反应后对应相同；
[0023]所述R8与R4对应相同或者经过反应后对应相同；
[0024]所述R9与R5对应相同或者经过反应后对应相同；
[0025]所述R
10
与R6对应相同或者经过反应后对应相同；
[0026]i、j、m和n各自独立地选自0、1、2、3或4；
[0027]表示单键或双键。
[0028]在本专利技术的实施方案中，所述中间体选自下述结构式：
[0029][0030]在本专利技术的实施方案中，所述中间体通过包括以下步骤的方法来制备：将下式化合物进行光化学转化使C
‑
10位的甲基由β构型翻转为α构型：
[0031][0032]R
11
选自
‑
OH或被保护的羟基，优选R
11
选自
‑
OH或OAc；
[0033]R
12
选自＝O或被保护的羰基，优选R
12
选自＝O或
[0034]在本专利技术的实施方案中，可选地，所述光化学转化为紫外光光催化反应，可选地，紫外光光催化反应先在260
‑
290nm的波长范围内使甾环开环，然后在295
‑
340nm的波长范围内使甾环闭环，反应温度为
‑
10至50℃。
[0035]在本专利技术的一个具体实施例中，中间体9的制备方法如下：
[0036][0037]化合物1经3位羟基保护(例如采用乙酸酐等试剂)和17位羰基保护(例如采用乙二醇试剂)，得到化合物3。
[0038]化合物3经烯丙位(7位)氧化为羰基，得到化合物4，例如采用催化剂N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺、引发剂过氧化苯甲酰，进行空气氧化。
[0039]化合物4经7位羰基腙化、脱腙形成5,7双键，得到化合物6。
[0040]化合物6经过紫外光光催化反应，10位甲基由β构型翻转为α构型，得到化合物7。光催化反应先在260
‑
290nm的波长范围内使甾环开环，然后在295
‑
340nm的波长范围内闭环。反应温度控制在
‑
10至50℃。
[0041]化合物7经酸(如对甲苯磺酸等)催化水解，脱除3位的保护基团，得到化合物8。
[0042]化合物8先后通过3位羟基沃氏氧化、17位缩酮水解得到化合物9。
[0043]在本专利技术的一个具体实施例中，本专利技术的甾体化合物通过如下方法来制备。
[0044][0045]化合物9在Ni催化下加氢生成化合物10，可选地，反应溶剂可以为二氧六环、二氯甲烷、乙腈等。催化剂用量为化合物9质量的0.01～0.10倍，反应温度为0～30℃。
[0046]化合物10在对甲苯磺酸等催化下，发生酯化反应生成化合物11，酯化试剂可以是醋酸异丙烯酯或者乙酸酐，反应温度为20℃～60℃。
[0047]化合物11经还原反应成化合物12，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯等和甲醇、乙醇等的混合溶剂，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾等，催化剂为氯化钙、氯化铈等，反应温度为0
‑
20℃。
[0048]化合物12与羰基二咪唑反应，得到TM35，反应溶剂可以是乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等，反应温度为40
‑
80℃。
[0049]在本专利技术的一个具体实施例中，本专利技术的化合物通过如下方法来制备。
[0050][0051]化合物9在过渡金属催化下加氢制得化合物13，可选地，催化剂为5％钯碳、10％钯碳等，反应温度为10
‑
30℃。
[0052]化合物13经还原反应生成化合物14和化合物15，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯等和甲醇、乙醇等的混合溶剂，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾等，反应温度为0
‑
20
℃。
[0053]化合物14和化合物15与羰基二咪唑反应，得到TM36和化合物37，反应溶剂可以是乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等，反应温度为40...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甾体化合物，其特征在于，具有如下式I的结构或其药学可接受的盐：R1、R2相同或不同，各自独立地选自未被取代或者被卤素或C1‑5烷基取代的咪唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并三氮唑基、喹啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；R3、R4、R5、R6相同或不同，各自独立地选自
‑
OH、＝O、卤素、氨基、C1‑5烷基、C1‑5卤代烷基、C1‑5烷氧基、C2‑5烯基、C2‑5炔基或C2‑5酯基；i、j、m和n各自独立地选自0、1、2、3或4；表示单键或双键。2.根据权利要求1所述的甾体化合物，其特征在于，所述R1、R2选自咪唑基。3.根据权利要求1所述的甾体化合物，其特征在于，所述i、j、m和n均为0。4.根据权利要求1所述的甾体化合物，其特征在于，所述R1至R6中的卤素选自F、Cl、Br或I。5.根据权利要求1至4中任一项所述的甾体化合物，其特征在于，所述甾体化合物选自如下结构式：6.根据权利要求1所述的甾体化合物，其特征在于，所述甾体化合物选自如下结构式：
7.一种根据权利要求1至6中任一项所述的甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以式II所示的中间体为原料，在C
‑
3位...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘喜荣，蒋红平，唐杰，何群，罗桂芳，
申请(专利权)人：湖南醇健制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：