17-苯并咪唑基-10α-甲基-甾体衍生物及其制备方法、用途和药物组合物技术

本发明专利技术涉及一种化合物、其制备方法、其用途、及其药物组合物。本发明专利技术的甾体衍生物的C

【技术实现步骤摘要】
17
‑
苯并咪唑基
‑
10
α
‑
甲基
‑
甾体衍生物及其制备方法、用途和药物组合物


[0001]本申请涉及药物
，具体涉及17
‑
苯并咪唑基
‑
10α
‑
甲基
‑
甾体衍生物及其制备方法、用途和药物组合物。

技术介绍

[0002]醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)，化学名为17
‑
(3
‑
吡啶基)
‑
雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
3β
‑
醇乙酸酯(结构式如下)，是一种CYP17抑制剂，其在临床上与泼尼松联用治疗已发生对传统激素治疗耐药的转移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，而且有助于缩小肿瘤，可延长晚期前列腺患者的生命。
[0003][0004]在结构上，其衍生自如下的甾烷骨架结构，该骨架结构(以下称甾环)具有如下所示的四个环，各环上碳的标号(1
‑
17)如下。雄甾指的是在C
‑
10和C
‑
13位各连接一个β
‑
甲基，可记为10β
‑
甲基、13β
‑
甲基。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种17
‑
苯并咪唑基
‑
10α
‑
甲基
‑
甾体化合物，该化合物是一类新的化合物，对前列腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌均有抑制作用。
[0007]本专利技术提供一种17
‑
苯并咪唑基
‑
10α
‑
甲基
‑
甾体化合物，其具有如下式I的结构或其药学可接受的盐：
[0008][0009]R1选自＝O、
‑
OH、卤素、
‑
OC(O)R2、取代或未被取代的咪唑基、三唑基或苯并咪唑基，其中R2选自C1～C5烷基、C1～C5卤代烷基、苯基、卤代苯基、咪唑基、三唑基或R2'O
‑
，其中R2'选自C1～C5烷基；
[0010]R3选自卤素、C1～C5烷基、C1～C5卤代烷基、C1～C5烷氧基、羟基或氨基；
[0011]R4、R5、R6、R7相同或不同，各自独立地选自
‑
OH、＝O、卤素、氨基、C1～C5烷基、C1～C5卤代烷基、C1～C5烷氧基、C2～C5烯基或C2～C5酯基；
[0012]i、j、k、m和n各自独立地选自0、1、2、3或4；
[0013]表示单键或双键；
[0014]当某一为双键时，与其相邻的为单键。
[0015]在本专利技术的实施方案中，R1选自＝O、
‑
OH、
‑
OAc、CH3OC(O)O
‑
、咪唑基、三唑基、苯并咪唑基、
[0016]在本专利技术的实施方案中，所述R1选自
‑
OH时，所述
‑
OH为β
‑
OH或α
‑
OH。
[0017]在本专利技术的实施方案中，所述R3选自C1～C5烷基或卤代烷基。
[0018]在本专利技术的实施方案中，所述k为0。
[0019]在本专利技术的实施方案中，所述i、j、m和n均为0，优选所述k为0。
[0020]在本专利技术的实施方案中，所述R1至R7中的卤素选自F、Cl、Br或I。
[0021]在本专利技术的实施方案中，所述化合物选自如下结构式：
[0022][0023]在本专利技术的实施方案中，所述化合物选自如下结构式：
[0024][0025]在本专利技术的实施方案中，所述化合物选自如下结构式：
[0026][0027][0028][0029]本专利技术提供一种本专利技术的化合物的制备方法，所述制备方法包括以式V所示的中间体为原料，在C
‑
17位上连接取代或未被取代的苯并咪唑基；
[0030][0031]所述取代或未被取代的苯并咪唑基与所述化合物上的苯并咪唑基结构对应相同；
[0032]所述R9与R4对应相同或者经过反应后对应相同；
[0033]所述R
10
与R5对应相同或者经过反应后对应相同；
[0034]所述R
11
与R6对应相同或者经过反应后对应相同；
[0035]所述R
12
与R7对应相同或者经过反应后对应相同。
[0036]在本专利技术的实施方案中，所述i、j、m和n均为0。
[0037]在本专利技术的实施方案中，所述中间体选自下述结构式：
[0038][0039]在本专利技术的实施方案中，所述中间体通过包括以下步骤的方法来制备：将下式化合物进行光化学转化使C
‑
10位的甲基由β构型翻转为α构型
[0040][0041]R8选自
‑
OH或被保护的羟基，优选R8选自
‑
OH或OAc；
[0042]R
13
选自＝O或被保护的羰基，优选R
13
选自＝O或
[0043]在本专利技术的实施方案中，可选地，所述光化学转化为紫外光光催化反应，可选地，紫外光光催化反应先在260
‑
290nm的波长范围内使甾环开环，然后在295
‑
340nm的波长范围内使甾环闭环，反应温度为
‑
10
‑
50℃。
[0044]在本专利技术的一个具体实施例中，中间体的制备方法如下：
[0045][0046]化合物1经3位羟基保护(例如采用乙酸酐等试剂)和17位羰基保护(例如采用乙二醇试剂)，得到化合物3。
[0047]化合物3经烯丙位(7位)氧化为羰基，得到化合物4，例如采用催化剂N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺、引发剂过氧化苯甲酰，进行空气氧化。
[0048]化合物4经7位羰基腙化、脱腙形成5,7双键，得到化合物6。
[0049]化合物6经过紫外光光催化反应，10位甲基由β构型翻转位α构型，得到化合物7。光催化反应先在260
‑
290nm的波长范围内使甾环开环，然后在295
‑
340nm的波长范围内闭环。反应温度控制在
‑
10
‑
50℃。
[0050]在本专利技术的实施方案中，17
‑
苯并咪唑基
‑
10α
‑
甲基
‑
甾体化合物通过如下方法来制备。
[0051][0052]化合物7在碱催化下水解成化合物IN1F，可选地，反应溶剂可以为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮等。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种17
‑
苯并咪唑基
‑
10α
‑
甲基
‑
甾体化合物，其特征在于，具有如下式I的结构或其药学可接受的盐：R1选自＝O、
‑
OH、卤素、
‑
OC(O)R2、取代或未被取代的咪唑基、三唑基或苯并咪唑基，其中R2选自C1～C5烷基、C1～C5卤代烷基、苯基、卤代苯基、咪唑基、三唑基或R2'O
‑
，其中R2'选自C1～C5烷基；R3选自卤素、C1～C5烷基、C1～C5卤代烷基、C1～C5烷氧基、羟基或氨基；R4、R5、R6、R7相同或不同，各自独立地选自
‑
OH、＝O、卤素、氨基、C1～C5烷基、C1～C5卤代烷基、C1～C5烷氧基、C2～C5烯基或C2～C5酯基；i、j、k、m和n各自独立地选自0、1、2、3或4；表示单键或双键；当某一为双键时，与其相邻的为单键。2.根据权利要求1所述的17
‑
苯并咪唑基
‑
10α
‑
甲基
‑
甾体化合物，其特征在于，所述R1选自＝O、
‑
OH、
‑
OAc、CH3OC(O)O
‑
、咪唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、3.根据权利要求2所述的17
‑
苯并咪唑基
‑
10α
‑
甲基
‑
甾体化合物，其特征在于，所述R1选自
‑
OH时，所述
‑
OH为β
‑
OH或α
‑
OH。...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋红平，刘喜荣，唐杰，何群，罗桂芳，
申请(专利权)人：湖南醇健制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：