一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法以化合物Ⅰ即17α，21

【技术实现步骤摘要】
一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法


[0001]本专利技术涉及甾体激素药物的制备加工
，具体涉及一种新型雄激素受体抑制剂即17α，21
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二羟基孕甾
‑4‑
烯
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3,20
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二酮
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17
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丙酸酯的制备方法。

技术介绍

[0002]17α，21
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二羟基孕甾
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烯
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3,20
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二酮
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丙酸酯，又称Clascoterone(代号：CB
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03
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01)是一种局部使用的雄激素受体(AR)抑制剂，主要用于痤疮、多毛症或雄激素性脱发等。
[0003]现有的Clascoterone的制备工艺以17α，21
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二酯为原料，利用生物酶催化水解制备而得，其合成路线如下：
[0004][0005]该方法中的原料17α，21
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二酯需要由21位单酯经高温酯化反应制得，该步反应杂质较多，收率低。另外，生物酶法水解工艺的稳定性控制难度大，以及在设备投入和生产的成本上缺乏市场竞争力。

技术实现思路

[0006]为解决上述现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种杂质含量低，收率高，质量稳定的新型雄激素受体抑制剂17α，21
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二羟基孕甾
‑4‑
烯
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3,20
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二酮
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17
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丙酸酯的制备方法。
[0007]本专利技术的目的是通过如下方式实现的：
[0008]该方法的合成路线如下：
[0009][0010]其中，R是甲基或乙基；
[0011]具体包括如下步骤：
[0012]1)环醚化反应：将化合物Ⅰ即17α，21
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二羟基孕甾
‑4‑
烯
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3,20
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二酮溶于有机溶剂
A，依次加入醚化试剂，催化剂，0～60℃搅拌下反应完全，水析或浓缩后水析，过滤干燥，得到化合物Ⅱ；
[0013]2)醚化水解反应：将化合物Ⅱ溶于有机溶剂B，加入水解试剂，
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10～40℃搅拌下反应完全，然后加入碱调节pH至中性，浓缩，水析，过滤干燥，乙酸乙酯精制，得到化合物Ⅲ即17α，21
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二羟基孕甾
‑4‑
烯
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3,20
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二酮
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17
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丙酸酯。
[0014]进一步，该方法具体为将化合物Ⅰ即17α，21
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二羟基孕甾
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烯
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3,20
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二酮溶于有机溶A，依次加入醚化试剂，催化剂，0～60℃搅拌下反应完全，然后加入水解试剂，
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10～40℃搅拌反应完全，加入碱调节pH至中性，水析或浓缩后水析，过滤干燥，乙酸乙酯精制，得到化合物Ⅲ即17α，21
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二羟基孕甾
‑4‑
烯
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3,20
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二酮
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丙酸酯。
[0015]进一步,所述有机溶剂A为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的一种，其体积用量为底物化合物Ⅰ重量的1～10倍。
[0016]进一步,所述醚化试剂为原丙酸三甲酯或原丙酸三乙酯，其体积用量为底物化合物Ⅰ重量的0.3～2倍。
[0017]进一步,所述催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氯乙酸或三氟乙酸中的一种，其重量或体积用量为底物化合物Ⅰ重量的0.01～0.1倍。
[0018]进一步,所述有机溶剂B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环中的一种，其体积用量为底物化合物Ⅱ重量的1～30倍。
[0019]进一步,所述水解试剂为AlCl3、甲酸、乙酸、丙酸、甲酸与甲酸盐混合物、乙酸与乙酸盐混合物、丙酸与丙酸盐混合物或磷酸与磷酸二氢盐混合物的水溶液中的一种，水解试剂水溶液的pH范围为2～5，其体积用量为底物化合物Ⅱ重量的1～10倍。
[0020]进一步,所述碱为甲酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物的水溶液中的一种或多种，所述碱水溶液的质量分数为2％～20％。
[0021]本专利技术的技术特点和有益效果是：
[0022]1)本专利技术所述的合成方法中的原料和试剂价廉易得，无需采用生物酶发酵，在设备投入和生产成本上有极高的市场竞争力；
[0023]2)本专利技术的生产工艺操作易控制，反应温度为
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10～60℃，条件温和，适合工业化生产；
[0024]3)本专利技术制备方法制得的产品收率高于91％，纯度高于99％，质量稳定；
具体实施方式
[0025]下面结合实施例对本专利技术进行进一步阐述，其并不用于限制本专利技术。
[0026]实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0027]实施例1 17α，21
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二羟基孕甾
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烯
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二酮
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丙酸酯的制备，包括如下步骤：
[0028]1)环醚化反应：化合物Ⅱ的制备
[0029]反应瓶中加入化合物Ⅰ即17α，21
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二羟基孕甾
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二酮20g，二甲基甲酰胺120mL，原丙酸三甲酯20mL，然后加入对甲苯磺酸2g，40℃搅拌下反应完全，水析，过滤干燥，
得到化合物Ⅱ22.5g。
[0030]2)醚化水解反应：化合物Ⅲ的制备
[0031]反应瓶中加入化合物Ⅱ22.5g，乙醇400mL，然后加入pH为3的AlCl3水溶液110mL，20℃搅拌下反应完全，滴加2wt％氢氧化钠水溶液调节pH至中性，浓缩，水析，过滤干燥，乙酸乙酯精制，得到化合物Ⅲ即17α，21
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二羟基孕甾
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二酮
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丙酸酯18.5g，总质量收率：92.5％，HPLC纯度：99％以上。
[0032]实施例2 17α，21
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二羟基孕甾
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烯
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二酮
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丙酸酯的制备，包括如下步骤：
[0033]1)环醚化反应：化合物Ⅱ的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：其中，R是甲基或乙基；具体包括如下步骤：1)环醚化反应：将化合物Ⅰ即17α，21
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二羟基孕甾
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烯
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二酮溶于有机溶剂A，依次加入醚化试剂，催化剂，0～60℃搅拌下反应完全，水析或浓缩后水析，过滤干燥，得到化合物Ⅱ；2)醚化水解反应：将化合物Ⅱ溶于有机溶剂B，加入水解试剂，
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10～40℃搅拌下反应完全，然后加入碱调节pH至中性，浓缩，水析，过滤干燥，乙酸乙酯精制，得到化合物Ⅲ即17α，21
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二羟基孕甾
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烯
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二酮
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丙酸酯。2.根据权利要求1所述的新型雄激素受体抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法具体为将化合物Ⅰ即17α，21
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二羟基孕甾
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烯
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二酮溶于有机溶剂A，依次加入醚化试剂，催化剂，0～60℃搅拌下反应完全，然后加入水解试剂，
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10～40℃搅拌反应完全，加入碱调节pH至中性，水析或浓缩后水析，过滤干燥，乙酸乙酯精制，得到化合物Ⅲ即17α，21
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二羟基孕甾
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【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，邵振平，王荣，王炳乾，王洪福，黄橙橙，雷灵芝，王友富，
申请(专利权)人：浙江神洲药业有限公司，
类型：发明
国别省市：