一种二氟泼尼酯的精制方法技术

本发明专利技术提供了一种二氟泼尼酯的精制方法。本发明专利技术的二氟泼尼酯的精制方法，包括如下步骤：S1：向二氟泼尼酯粗品中加入二氯甲烷，经脱色、过滤、浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；S2：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入甲醇，经浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液；S3：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液中加入石油醚，经浓缩、搅拌析晶、静置、过滤、干燥，得到二氟泼尼酯精品。本发明专利技术的精制方法二氟泼尼酯产率在95％以上，二氟泼尼酯含量在99.7％以上，杂质含量小于0.1％，在提高二氟泼尼酯产品质量的同时保证了较高的收率，降低了精制成本。降低了精制成本。降低了精制成本。

【技术实现步骤摘要】
一种二氟泼尼酯的精制方法


[0001]本专利技术涉及药物精制
，尤其是涉及一种二氟泼尼酯的精制方法。

技术介绍

[0002]甾体类药物是销售额仅次于抗生素的世界第二大类药物，其分子结构均可由甾体激素中间体衍生而来。二氟泼尼酯是甾体类药物的一种，结构式如下：
[0003][0004]二氟泼尼酯是“软药”概念下设计开发的局部甾体抗炎药。与其他眼科用甾体药物相比，具有很高的亲脂性和易分解性，长期使用不会引起患者眼内压升高，从而副作用更低。从结构上看，二氟泼尼酯是氢化可的松的二氟衍生物，具有抗炎活性，尤其在C9位的氟化处理，可以明显增强肾上腺皮质激素的抗炎强度；同时，结构中C17和C21位的酯化，不但增加了药物的脂溶性，大大提高了药物的生物利用度，并且降低因氟化引起的肾上腺糖皮质激素的盐皮质激素的副作用。2008年6月美国食品药品管理局(FDA)批准DUREZOL上市，其也成为了第一个FDA批准上市的应用于眼部的甾体药物。
[0005]由于二氟泼尼酯上市较晚，其在中国药典(ChP)、欧洲药典(EP)、美国药典(USP)、日本药典(JP)等药典中均未收载，因此其所含有的有机杂质药理、毒理系统研究资料较少，从而使注册二氟泼尼酯产品时对甾体质量的要求很高。在二氟泼尼酯产品中含有杂质1和杂质2，杂质1为6α，9α
‑
二氟
‑
11β
‑
羟基
‑
1，4
‑
二烯
‑
孕甾
‑
3，20
‑
二酮
‑
17
‑
乙酸酯
‑
21
‑
丁酸酯，结构式如下：
[0006][0007]杂质2为6α，9α
‑
二氟
‑
1，4
‑
二烯
‑
孕甾
‑
3，20
‑
二酮
‑
11
‑
乙酸酯
‑
17
‑
丁酸酯
‑
21
‑
乙酸酯(11
‑
乙酸酯
‑
二氟泼尼酯)，结构式如下：
[0008][0009]由于上述两种杂质与二氟泼尼酯在结构上的相似性较大，因此很难精制到0.1％以下。
[0010]传统二氟泼尼酯生产工艺制得的二氟泼尼酯粗品中，杂质1含量约0.5％，杂质2含量约0.3％，远远超出了注册甾体要求的限度。很多精制方法为了确保杂质符合要求，往往以牺牲收率为代价，收率通常仅为80％左右，大大提高了处理成本。
[0011]因此，开发一种新型的二氟泼尼酯的精制方法，以在提高产品质量的同时保持较高的收率，是本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于提供一种二氟泼尼酯的精制方法，该精制方法大幅度提高了二氟泼尼酯产品的质量和收率。
[0013]本专利技术提供一种二氟泼尼酯的精制方法，包括如下步骤：
[0014]S1：向二氟泼尼酯粗品中加入二氯甲烷，经脱色、过滤、浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；
[0015]S2：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入甲醇，经浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液；
[0016]S3：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液中加入石油醚，经浓缩、搅拌析晶、静置、过滤、干燥，得到二氟泼尼酯精品。
[0017]本专利技术采用二氯甲烷、甲醇和石油醚(沸点60
‑
90℃)的混合溶剂体系对二氟泼尼酯粗品进行精制，由于二氟泼尼酯粗品中杂质的溶解度略高于二氟泼尼酯，在纯化过程中，采用上述混合溶剂体系进行精制能够使二氟泼尼酯杂质始终保持较高程度的溶解状态下，而二氟泼尼酯纯品可被分离，进而可有效控制杂质的去除，使得精制得到的二氟泼尼酯精品的含量提高至99.7％以上，同时可将杂质1和杂质2的含量均降低至0.1％以下，使二氟泼尼酯精品满足高标准的甾体要求。特别是，该精制方法大幅提高了二氟泼尼酯精品的收率，收率提高至95％以上。
[0018]在本专利技术的精制方法中，二氟泼尼酯粗品、二氯甲烷、甲醇和石油醚之间的用量比例可以为1g：(4
‑
6)mL：(3
‑
5)mL：(5
‑
7)mL。二氯甲烷、甲醇和石油醚均为本领域的常规溶剂；其中，二氯甲烷的质量含量≥98.0％，水分含量≤0.1％；甲醇的质量含量≥97.0％，水分含量≤0.3％；石油醚的沸点为60
‑
90℃，石油醚的质量含量≥98.0％，水分含量≤0.1％。
[0019]本专利技术的精制方法首先向二氟泼尼酯粗品中加入二氯甲烷，以使二氟泼尼酯及各种杂质完全溶解，进而得到二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；其次，将二氟泼尼酯二氯甲烷溶液进行脱色处理；然后，将脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液进行浓缩(例如减压蒸馏等)，以控
制溶液中二氯甲烷的含量在适宜范围内；再次，向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入甲醇进行浓缩(例如减压蒸馏等)，控制溶液中二氯甲烷甲醇的含量在适宜范围内；最后，向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇溶液中加入石油醚(沸点60
‑
90℃)进行浓缩(例如减压蒸馏等)，控制溶液中二氯甲烷/甲醇/石油醚(沸点60
‑
90℃)体系中各溶剂的含量在适宜范围内，在由二氯甲烷、甲醇和石油醚(沸点60
‑
90℃)组成的混合溶剂中，二氟泼尼酯杂质的溶解度略高于二氟泼尼酯，以使在搅拌析晶过程中二氟泼尼酯杂质始终保持较高程度的溶解，而二氟泼尼酯纯品可被析出，经过滤、干燥后，即得到二氟泼尼酯精品。
[0020]本专利技术所使用的二氯甲烷对二氟泼尼酯和二氟泼尼酯杂质的溶解度均非常大，能够起到很好的溶解作用，在最终的析晶混合溶剂中占比较小，在保证收率的同时还能很好地溶解二氟泼尼酯杂质；当析晶时，二氯甲烷、甲醇与石油醚的混合溶液的溶解度参数与二氟泼尼酯杂质的溶解度参数较为相似，互溶效果较佳，因此当二氟泼尼酯粗品在混合有机溶剂中析晶时，大部分的杂质始终保持较高的溶解度，而二氟泼尼酯精品很大程度上被析出，进而实现二氟泼尼酯的精制。
[0021]具体地，步骤S1中，使用二氯甲烷溶解二氟泼尼酯粗品时，可以于20
‑
35℃下搅拌溶解；此外，为了提高二氟泼尼酯粗品在二氯甲烷中的溶解度，也可选择搅拌并加热的方式。
[0022]步骤S1中，脱色可以包括：向加入二氯甲烷后的二氟泼尼酯粗品溶液中加入活性炭并进行回流，回流后进行保温过滤；其中，活性炭与二氟泼尼酯粗品的质量比可以为(0.05
‑
0.1)：1；回流的温度可以为35
‑
40℃，时间可以为0.5
‑
1h；保温过滤时的温度可以控制在30
‑
40℃。
[0023]将二氟泼尼酯粗品完全溶解在二氯甲烷中之后，加入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：向二氟泼尼酯粗品中加入二氯甲烷，经脱色、过滤、浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；S2：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入甲醇，经浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液；S3：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液中加入石油醚，经浓缩、搅拌析晶、静置、过滤、干燥，得到二氟泼尼酯精品。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，二氟泼尼酯粗品、二氯甲烷、甲醇和石油醚之间的用量比例为1g：(4
‑
6)mL：(3
‑
5)mL：(5
‑
7)mL。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S1中，脱色包括：向加入二氯甲烷后的二氟泼尼酯粗品溶液中加入活性炭并进行回流，回流后进行保温过滤；优选地，活性炭与二氟泼尼酯粗品的质量比为(0.05
‑
0.1)：1；优选地，回流的温度为35
‑
40℃，时间为0.5
‑
1h；优选地，保温过滤时的温度控制在30
‑
40℃。4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S1中，浓缩包括将脱色、过滤后的二氟泼尼酯粗品溶液减压蒸馏至溶液体积为原来的1/3至1/4；优选地，减压蒸馏的温度为20
‑
35℃，真空度为
‑
0.08MPa至
‑
0.06MPa。5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S2中，浓缩包括将加入甲醇后的二氟泼尼酯粗品混合溶液减压...

【专利技术属性】
技术研发人员：李世玉，陈文霞，潘严彬，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：