一种高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法。本发明专利技术的高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法，包括如下步骤：S1：对泼尼松龙进行纯化，得到泼尼松龙精制物；S2：将泼尼松龙精制物与丁二酸酐溶于有机溶剂，加入催化剂进行酯化反应，催化剂为三乙胺、二乙胺或DMAP，得到琥珀酸泼尼松龙；S3：对琥珀酸泼尼松龙进行纯化，得到高标准琥珀酸泼尼松龙。本发明专利技术制得的高标准琥珀酸泼尼松龙产品HPLC达到99.7％以上，任何杂质小于0.10％，澄清度不浊于溶解试剂，收率110％以上，产品的质量和收率均具有明显的竞争力。争力。

【技术实现步骤摘要】
一种高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学药物合成
，尤其是涉及一种高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法。

技术介绍

[0002]琥珀酸泼尼松龙的化学名称为11β，17,21
‑
三羟基孕甾
‑
1,4
‑
二烯，3，20
‑
二酮21
‑
(琥珀酸氢)，为糖皮质激素药物，具有抗炎、抗过敏和免疫抑制作用，同时琥珀酸泼尼松龙还有治疗川崎病的特效释放，化学结构式如下：
[0003][0004]琥珀酸泼尼松龙仅在USP与JP药典收载，ChP药典还未收载，国外药典仅对该药品的含量进行了规定，对澄清度仅要求溶清透明，对相关杂质未进行规定。目前，国内还没有厂家生产，国外琥珀酸泼尼松龙虽然符合药典要求，但有关杂质泼尼松琥珀酸酯、表泼尼松龙琥珀酸酯、氢化可的松琥珀酸酯及其它未知杂质不仅影响琥珀酸泼尼松龙的纯度，还影响琥珀酸泼尼松龙的澄清度。
[0005]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法，该高标准琥珀酸泼尼松龙产品HPLC达到99.7％以上，任何杂质小于0.10％，澄清度不浊于溶解试剂，收率110％以上。
[0007]本专利技术提供一种高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法，包括如下步骤：
[0008]S1：对泼尼松龙进行纯化，得到泼尼松龙精制物；
[0009]S2：将泼尼松龙精制物与丁二酸酐溶于有机溶剂，加入催化剂进行酯化反应，催化剂为三乙胺、二乙胺或DMAP，得到琥珀酸泼尼松龙；
[0010]S3：对琥珀酸泼尼松龙进行纯化，得到高标准琥珀酸泼尼松龙(即琥珀酸泼尼松龙成品)。
[0011]本专利技术制备方法的工艺路线如下：
[0012][0013]具体地，步骤S1包括：在保护气氛下，将泼尼松龙溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，加热溶清后加入活性炭脱色，过滤，随后加入纯化水降温结晶，过滤、干燥，得到泼尼松龙精制物。
[0014]在上述步骤S1中，泼尼松龙、二氯甲烷、甲醇、活性炭和纯化水的用量比例为1g：5
‑
7mL：1
‑
3mL：0.1
‑
0.2g：3
‑
4g；加热至30
‑
38℃溶清；脱色包括：加热至30
‑
38℃脱色回流1
‑
2h；加入纯化水包括：前3h每间隔20
‑
40min加一次纯化水，基于每g泼尼松龙，每次纯化水加量为0.2
‑
0.4g，3h后流加纯化水，4h流加完毕；降温结晶包括：降温至8℃以下(例如0
‑
8℃)搅拌100
‑
150min进行结晶。
[0015]步骤S2包括：在保护气氛下，将泼尼松龙溶于DMF中，降温后加入三乙胺和丁二酸酐进行反应，反应后加入纯化水降温结晶，经过滤、水洗，得到琥珀酸泼尼松龙。
[0016]在上述步骤S2中，泼尼松龙、DMF、三乙胺、丁二酸酐和纯化水的用量比例为1g：4
‑
6mL；0.4
‑
0.6mL：1
‑
2g：18
‑
22mL；降温至5
‑
10℃后加入三乙胺和丁二酸酐进行反应；控制反应温度为25
‑
35℃，反应时间为3
‑
4h；降温结晶包括：降温至0
‑
5℃后加入纯化水搅拌2
‑
3h进行结晶。
[0017]步骤S3包括：在保护气氛下，将琥珀酸泼尼松龙、丙酮、纯化水和活性炭混合后加热溶清，溶清后过滤、浓缩、降温过滤、干燥，得到高标准琥珀酸泼尼松龙。
[0018]在上述步骤S3中，琥珀酸泼尼松龙、丙酮、纯化水和活性炭的用量比例为1g：6
‑
8mL：0.3
‑
0.4mL：0.05
‑
0.1g。
[0019]在本专利技术中，泼尼松龙精制物的最大单杂含量<0.10％；高标准琥珀酸泼尼松龙的最大单杂含量<0.10％。
[0020]本专利技术的制备方法先对泼尼松龙进行精制纯化，使泼尼松龙相关物质均小于0.10％，澄清度不浊于溶解试剂；随后，利用泼尼松龙精制物与二酸酐进行成酯反应，再对成酯反应产生的琥珀酸泼尼松龙中的杂质进行精制，制得了符合内控标准的高标准琥珀酸泼尼松龙，高标准琥珀酸泼尼松龙的产品HPLC含量达到99.7％以上，任何相关杂质含量均小于0.10％，澄清度不浊于溶解试剂，收率达到110％以上，产品的质量和收率均具有明显
的竞争力。
附图说明
[0021]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0022]图1为实施例1制备的泼尼松龙精制物的HPLC图谱；
[0023]图2为实施例1制备的高标准琥珀酸泼尼松龙的HPLC图谱；
[0024]图3为对照例1的国外琥珀酸泼尼松龙产品的HPLC图谱；
[0025]图4为对照例2制备的琥珀酸泼尼松龙精品的HPLC图谱；
[0026]图5为对照例3制备的琥珀酸泼尼松龙精品的HPLC图谱。
具体实施方式
[0027]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0028]需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0029]下面将结合实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0030]实施例1
[0031]本实施例的高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法，步骤如下：
[0032]S1：制备泼尼松龙精制物
[0033]在高纯氮气保护下，将50g泼尼松龙、300mL二氯甲烷、100mL甲醇加入反应瓶中，加热至35℃溶清，溶清后加入5g活性炭，35℃脱色回流1h。保温过滤，降温至5℃，前3h约每30min加一次纯化水，每次纯化水加量为15g；3h后缓慢流加纯化水，约4h流加完，纯化水用量共计150g本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：对泼尼松龙进行纯化，得到泼尼松龙精制物；S2：将泼尼松龙精制物与丁二酸酐溶于有机溶剂，加入催化剂进行酯化反应，催化剂为三乙胺、二乙胺或DMAP，得到琥珀酸泼尼松龙；S3：对琥珀酸泼尼松龙进行纯化，得到高标准琥珀酸泼尼松龙。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1包括：在保护气氛下，将泼尼松龙溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，加热溶清后加入活性炭脱色，过滤，随后加入纯化水降温结晶，过滤、干燥，得到泼尼松龙精制物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，泼尼松龙、二氯甲烷、甲醇、活性炭和纯化水的用量比例为1g：5
‑
7mL：1
‑
3mL：0.1
‑
0.2g：3
‑
4g。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，加热至30
‑
38℃溶清；脱色包括：加热至30
‑
38℃脱色回流1
‑
2h；加入纯化水包括：前3h每间隔20
‑
40min加一次纯化水，3h后流加纯化水，4h流加完毕；降温结晶包括：降温至8℃以下搅拌100
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150min进行结晶。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2包括：在保护气氛下，将泼尼松龙溶于DMF中，降温后加入三乙胺和丁二酸酐进行酯化反应，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李新安，王向莉，李合兴，牛志刚，方金鹏，胡成亮，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：