一种二氟泼尼酯中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种二氟泼尼酯中间体的制备方法。本发明专利技术的二氟泼尼酯中间体的制备方法，包括如下步骤：S1：对醋酸泼尼松龙进行烯醇化酯化、6位亲电氟代，得到式3化合物；S2：对式3化合物进行9，11消除，得到式4化合物；S3：对式4化合物进行9，11双键溴羟化、环氧化、21位水解，得到式5化合物；S4：对式5化合物进行9，11环氧氟代开环，得到式1化合物。本发明专利技术的制备方法采用醋酸泼尼松龙作为起始物料，合成方法绿色环保，合成路线短，合成成本低，合成反应条件温和，产品收率高，便于工业化生产。便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种二氟泼尼酯中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其是涉及一种二氟泼尼酯中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]甾体激素类药物用作治疗炎症这一疾病领域已有数十年时间。拥有环戊烷多氢菲母核结构的甾体化合物通过与病灶组织细胞内的糖皮质激素受体结合，产生基因与非基因等效应，能够抑制炎症趋化因子以及炎症发生发展的整个过程，从而达到抗炎的效果。作为最早发现的抗炎药物，甾体类激素药物同时具有对炎症全面和高效的治疗作用，尽管存在一些副作用，但仍然是目前临床使用最为广泛的抗炎类药物。
[0003]二氟泼尼酯是“软药”概念下设计开发的局部甾体抗炎药。与其它眼科用甾体药物相比，具有很高的亲脂性和易分解性，长期使用不会引起患者眼内压升高，从而副作用更低。从结构上看，二氟泼尼酯是氢化可的松的二氟衍生物，具有抗炎活性；尤其在C9位的氟化处理，可以明显增强肾上腺皮质激素的抗炎强度。同时，结构中C17和C21位的酯化，不但增加了药物的脂溶性，大大提高了药物的生物利用度，而且降低因氟化引起的肾上腺糖皮质激素的盐皮质激素的副作用。2008年6月美国食品药品管理局(FDA)批准DUREZOL上市，其也成为了第一个FDA批准上市的应用于眼部的甾体药物。
[0004]二氟泼尼酯的主要合成方法是以6
ɑ
,9
ɑ
‑
二氟
‑
11β，17α,21
‑
三羟基
‑
孕甾
‑
1,4
‑
二烯r/>‑
3,20
‑
二酮为原料，通过大环、开环与乙酰化反应三步得到二氟泼尼酯。合成路线如下：
[0005][0006]上述合成路线中的起始原料6
ɑ
,9
ɑ
‑
二氟
‑
11β，17α,21
‑
三羟基
‑
孕甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮的合成方法至关重要。
[0007]我国是油料生产大国，油脂工业副产品中蕴藏着极为丰富的植物甾醇资源，如豆甾醇、β
‑
谷甾醇、菜油甾醇等都具有甾体母核，是合成甾体激素中间体的理想原料。长期以来，这些下脚料没有得到很好的利用，有些甚至被当做废物丢弃。随着生物技术的发展，目前国内外多以动植物甾醇为起始原料进行微生物降解侧链，得到重要的中间体C17酮甾体，如雄甾
‑4‑
烯
‑
3,17
‑
二酮(4AD)、雄甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,17
‑
二酮(ADD)和9α
‑
羟基
‑
雄甾
‑
1,4
‑
二
烯
‑
3,17
‑
二酮(9α
‑
OH
‑
AD)等，生产醋酸泼尼松龙的成本更低。因此，利用醋酸泼尼松龙来合成目标产物，具有原料易得、来源稳固、价格低廉等优点。
[0008]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种二氟泼尼酯中间体的制备方法，该方法绿色环保，合成路线短，合成成本低，合成反应条件温和，产品收率高，便于工业化生产。
[0010]本专利技术提供一种二氟泼尼酯中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0011]S1：对醋酸泼尼松龙(即式2化合物)进行烯醇化酯化、6位亲电氟代，得到式3化合物；
[0012]S2：对式3化合物进行9，11消除，得到式4化合物；
[0013]S3：对式4化合物进行9，11双键溴羟化、环氧化、21位水解，得到式5化合物；
[0014]S4：对式5化合物进行9，11环氧氟代开环，得到式1化合物(即二氟泼尼酯中间体)；
[0015]反应路线如下：
[0016][0017]步骤S1中，在有机溶剂中，在苯甲酰氯的作用下进行烯醇化酯化；其中，有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃的至少一种，优选为选四氢呋喃；醋酸泼尼松龙与苯甲酰氯的重量比为1：(0.5
‑
10)，优选为1：(0.5
‑
5)，进一步优选为1：(0.5
‑
2)；烯醇化酯化的反应温度为30
‑
60℃，优选为45
‑
60℃，进一步优选为50
‑
55℃；反应时间为0.5
‑
5小时，优选为2
‑
4小时。
[0018]步骤S1中，在有机溶剂中，在选择性氟试剂的作用下进行6位亲电氟代；其中，有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃的至少一种，优选为选四氢呋喃；醋酸泼尼松龙与选择性氟试剂的重量比为1：(1
‑
10)，优选为1：(1
‑
5)，进一步优选为1：(1
‑
2)；6位亲电氟代的反应温度为
‑
5℃至10℃，优选为0
‑
5℃；反应时间为5
‑
15小时，优选为7
‑
9小时。
[0019]进一步地，步骤S1还包括：在烯醇化酯化反应结束后，将反应体系降温至6位亲电氟代的反应温度，加水搅拌，随后加入有机溶剂和选择性氟试剂进行6位亲电氟代；在6位亲电氟代反应结束后，对6位亲电氟代的反应产物进行水析、过滤、水洗、干燥，得到式3化合物。
[0020]步骤S2中，在有机溶剂中，在脱水剂的作用下进行9，11消除；其中，有机溶剂选自四氢呋喃和乙腈中的至少一种，优选为四氢呋喃；脱水剂为五氯化磷；式3化合物与脱水剂
的重量比为1：(0.2
‑
5)，优选为1：(0.5
‑
2)；9，11消除的反应温度为
‑
50℃至0℃，优选为
‑
25℃至
‑
20℃；反应时间为2
‑
10小时，优选为3
‑
5小时；9，11消除反应后，对反应产物进行水析、过滤、水洗、干燥，得到式4化合物。
[0021]步骤S3中，在有机溶剂中，在催化剂存在下采用溴化物进行9，11双键溴羟化；其中，催化剂选自氟硼酸、硫酸和高氯酸中的至少一种，优选为高氯酸；溴化物选自二溴海因和NBS中的至少一种，优选为二溴海因；有机溶剂选自丙酮、甲醇和二氯甲烷中的至少一种，优选为二氯甲烷；式4化合物与溴化物的重量比为1：(0.5
‑
5)，优选为1：(0.5
‑
2)，进一步优选为1：(0.5
‑
1)；9，11双键溴羟化的反应温度为
‑
10℃至10℃，优选为0
‑
5℃；反应时间为0.5
‑
5小时，优选为2
‑
4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二氟泼尼酯中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：对醋酸泼尼松龙进行烯醇化酯化、6位亲电氟代，得到式3化合物；S2：对式3化合物进行9，11消除，得到式4化合物；S3：对式4化合物进行9，11双键溴羟化、环氧化、21位水解，得到式5化合物；S4：对式5化合物进行9，11环氧氟代开环，得到式1化合物；反应路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，在有机溶剂中，在苯甲酰氯的作用下进行烯醇化酯化；其中，有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃的至少一种，优选为选四氢呋喃；醋酸泼尼松龙与苯甲酰氯的重量比为1：(0.5
‑
10)，优选为1：(0.5
‑
5)；烯醇化酯化的反应温度为30
‑
60℃，反应时间为0.5
‑
5小时。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，在有机溶剂中，在选择性氟试剂的作用下进行6位亲电氟代；其中，有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃的至少一种，优选为选四氢呋喃；醋酸泼尼松龙与选择性氟试剂的重量比为1：(1
‑
10)，优选为1：(1
‑
5)；6位亲电氟代的反应温度为
‑
5℃至10℃，反应时间为5
‑
15小时。4.根据权利要求1
‑
3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤S1还包括：在烯醇化酯化反应结束后，将反应体系降温至6位亲电氟代的反应温度，加水搅拌，随后加入有机溶剂和选择性氟试剂进行6位亲电氟代；在6位亲电氟代反应结束后，对6位亲电氟代的反应产物进行水析、过滤、水洗、干燥，得到式3化合物。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，在有机溶剂中，在脱水剂的作用下进行9，11消除；其中，有机溶剂选自四氢呋喃和乙腈中的至少一种，优选为四氢呋喃；脱水剂为五氯化磷；式3化合物与脱水剂的重量比为1：(0.2
‑
5)，优选为1：(0.5
‑
2)；9，11消除的反应温度为
‑
50℃至0℃，反应时间为2
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：李世玉，陈文霞，宋张胜，李合兴，魏志奎，金晓慧，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：