甾体化合物的制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种甾体化合物的制备方法和应用，涉及化学合成技术领域。甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：(a)将化合物I、酸性催化剂和溴化剂加入第一溶剂中，在0

【技术实现步骤摘要】
甾体化合物的制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种甾体化合物的制备方法和应用。

技术介绍

[0002]甾体激素类药物(steroid hormone drugs)，是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，临床应用较广，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。其中肾上腺皮质激素具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗内毒素和抗休克等多种药理作用，临床上可用于治疗许多病症，是临床上不可缺少的一类重要药物。
[0003]具有11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮结构的甾体化合物是一个重要的中间体，可用来制备泼尼松、甲基泼尼松、醋酸泼尼松、醋酸甲泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙等。目前报道的制备该类化合物的方法一般是先将底物的9,11位溴羟化反应、9位脱溴、11位羟基氧化、C1,2位脱氢氧化得到。相关报道如下：
[0004]专利CN 110698528 A公开了一种甲基泼尼松龙中间体脱溴物的制备方法，底物依次经脱氯反应、上溴反应、脱溴反应、氧化反应，制得甲基泼尼松龙中间体脱溴物。
[0005]专利CN 104561217 A公开了一种6α-甲基泼尼松龙的合成方法，底物依次经过醚化、次甲基化、氢化、节杆菌发酵脱氢、上溴反应及脱溴反应，制得6α-甲基泼尼松龙。
[0006]专利CN111253457A公开了制备16α-羟基泼尼松龙的方法，以21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为底物，依次经氧化反应、溴羟反应、脱溴反应、醇解反应，制备得到16α-羟基泼尼松龙。
[0007]CN101760495A公开了6α-甲基泼尼松龙中间体的生物脱氢制备方法，采用了简单节杆菌进行C1,2位生物脱氢。
[0008]综上可知，现有技术中甾体化合物的9位脱溴反应、11位羟基氧化这两步反应常用的方法大都使用了重金属，例如：9位脱溴反应中使用三氯化铬等，11位羟基氧化中使用三氧化铬等，此方法两步反应、较为繁琐，且使用大量重金属，逐渐不符合现有的环保条件要求。现有技术中大多采用简单节杆菌进行C1,2位生物脱氢，但转化率较低，例如：CN101760495A的各实施例中转化率仅有70-80％。
[0009]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0010]本专利技术的主要目的在于提供一种甾体化合物的制备方法及应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0011]作为本专利技术的第一个方面，本专利技术提供一种甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物II在脱溴剂和羰基保护剂作用下进行重排反应，得到化合物III，反应式如下：
[0012][0013]其中，式II化合物和式III化合物结构式中所示的R1、R2和R3彼此独立地选择，且：
[0014]R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0015]R2＝H、OH、OCOR5或卤素，R5为三个碳以内的烷基，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0016]R3＝H、OH或甲基；
[0017]虚线为单键或双键。
[0018]进一步的，所述脱溴剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三甲酯、对甲苯磺酸或吡啶氢溴酸中的一种或几种。
[0019]进一步的，所述羰基保护剂选自乙二醇、乙醇或甲醇中的一种或几种。
[0020]进一步的，所述式II化合物和脱溴剂的摩尔比为1:(2-4)。
[0021]进一步的，所述重排反应的温度为60-90℃。
[0022]在本专利技术中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃或90℃。
[0023]进一步的，还包含以下步骤：化合物I在酸性催化剂和溴化剂作用下进行9,11-溴羟反应，得到化合物II，反应式如下：
[0024][0025]进一步的，式I化合物和式II化合物结构式中所示的R1、R2和R3彼此独立地选择，
且：
[0026]R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0027]R2＝H、OH、OCOR5或卤素，R5为三个碳以内的烷基，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0028]R3＝H、OH或甲基；
[0029]虚线为单键或双键。
[0030]进一步的，所述酸性催化剂选自高氯酸、氟硼酸、三氟乙酸、甲磺酸和硫酸中的一种或几种；所述溴化剂选自二溴海因、溴代琥珀酰亚胺或二溴氰基乙酰胺中的一种或几种。
[0031]进一步的，所述式I化合物和溴化剂的摩尔比为1：(0.6-1.5)。
[0032]在本专利技术中，式I化合物和溴化剂的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1.0、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5。
[0033]进一步的，所述式I化合物和酸性催化剂的摩尔比为1：(0.1-0.2)。
[0034]在本专利技术中，式I化合物和溴化剂的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1：0.12、1：0.14、1：0.16、1：0.18、1：0.2。
[0035]作为本专利技术的第二个方面，本专利技术提供了上述制备方法制备得到的甾体化合物。
[0036]作为本专利技术的第三个方面，本专利技术提供了上述制备方法制备得到的甾体化合物或上述甾体化合物在制备11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮甾体化合物中的应用。
[0037]作为本专利技术的第四个方面，本专利技术提供了一种11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物III在简单诺卡氏菌和灰色链霉菌作用下进行生物转化，得到化合物IV，反应式如下：
[0038][0039]进一步的，式III化合物和式IV化合物结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择，且：
[0040]R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0041]R2＝H、OH、OCOR5或卤素，R5为三个碳以内的烷基，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0042]R3＝H、OH或甲基；
[0043]R4＝H、OH或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0044]虚线为单键或双键。
[0045]需要说明的是，当R2＝H、OH或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I时，R2与R4相同；
[0046]当R2＝OCOR5，R5为三个碳以内的烷基时，R2与R4不同。
[0047]进一步的，所述的11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0048]将化合物III加入接种有简单诺卡氏菌和灰色链霉菌接的发酵培养基中进行生物转化，得到化合物IV。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物II在脱溴剂和羰基保护剂作用下进行重排反应，得到化合物III，反应式如下：其中，式II化合物和式III化合物结构式中所示的R1、R2和R3彼此独立地选择，且：R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；R2＝H、OH、OCOR5或卤素，R5为三个碳以内的烷基，卤素＝F、Cl、Br或I；R3＝H、OH或甲基；虚线为单键或双键。2.根据权利要求1所述的甾体化合物的制备方法，所述脱溴剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三甲酯、对甲苯磺酸或吡啶氢溴酸中的一种或几种；所述羰基保护剂选自乙二醇、乙醇或甲醇中的一种或几种；所述重排反应的温度为60-90℃。3.根据权利要求1或2所述的甾体化合物的制备方法，其特征在于，还包含以下步骤：化合物I在酸性催化剂和溴化剂作用下进行9,11-溴羟反应，得到化合物II，反应式如下：其中，式I化合物和式II化合物结构式中所示的R1、R2和R3彼此独立地选择，且：R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；R2＝H、OH、OCOR5或卤素，R5为三个碳以内的烷基，卤素＝F、Cl、Br或I；R3＝H、OH或甲基；
虚线为单键或双键。4.根据权利要求3所述的甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述酸性催化剂选自高氯酸、氟硼酸、三氟乙酸、甲磺酸和硫酸中的一种或几种；所述溴化剂选自二溴海因、溴代琥珀酰亚胺或二溴氰基乙酰胺中的一种或几种。5.由权利要求1-4任一项所述的制备方法制备得到的甾体化合物。6.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法制备得到的甾体化合物或权利要求5所述的甾体化合物在制备11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮甾体化合物中的应用。7.一种制备11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物III在简单诺卡氏菌和灰色链霉菌作用下进行生物转化，得到化合物IV，反应式如下：其中，式III化合物和式IV化合物结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择，且...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟，袁艺，
申请(专利权)人：天津药业研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：