帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法，以16

【技术实现步骤摘要】
帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成及药物化学
，具体涉及一种帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法。

技术介绍

[0002]帕拉米松乙酸酯(PARAMETHASONE ACETATE)，化学名称为21
‑
乙酰氧基
‑
6α
‑
氟
‑
11β,17
‑
二羟基
‑
16α
‑
甲基
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮，是一种糖皮质激素，由LILLY公司开发，该产品于1961年4月17日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，其商品名称为HALDRONE，主要用于过敏性与炎症性疾病。
[0003]帕拉米松(PARAMETHASONE)，化学名称为6α
‑
氟
‑
11β,17,21
‑
三羟基
‑
16α
‑
甲基
‑
1,4
‑
孕二烯
‑
3,20
‑
二酮，主要用于严重的细菌感染和严重的过敏性疾病、各种各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤的治疗及对糖皮质激素敏感的眼部炎症等，抗炎活性相当于泼尼松龙的2.5倍，无水钠潴留作用。
[0004]传统的帕拉米松乙酸酯的制备方法，是以D jerassi等报道的工艺为参考进行的，具体采用醋酸妊娠双烯醇酮为起始物料、经过11步反应，才能合成获得帕拉米松乙酸酯，其工艺路线如下：
[0005][0006]该工艺具体可参照文献Djerassi,C.et al.Steroids.CXXXVI.Synthesis of a New Class of Potent Cortical Hormones 6a
‑
Fluoro
‑
6a,9 a
‑
Difluoro
‑
16a
‑
methylprednisolone and Related Steroids.:J.Am.Chem.Soc.(JACSAT)82,2318(1960)的内容。
[0007]现有技术采用醋酸妊娠双烯醇酮为起始物料，该材料提取自植物黄姜，而黄姜产量受天气影响很大，国内的黄姜产量不够稳定，原料价格也经常大幅变动，不利于控制生产成本。
[0008]此外现有工艺的路线较长，副产物较多，对原料的利用率不高，最终产品的收率比较低。

技术实现思路

[0009]针对上述问题，本专利技术提供一种帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法。
[0010]一方面，本专利技术提供一种帕拉米松乙酸酯的制备方法，采用如下技术方案：
[0011]以下式所示的化合物I为原料，化合物I为16
‑
甲基羟基环氧黄体酮，依次经过氟化、溴化、脱溴、碘化和置换反应得到化合物VI，化合物VI为帕拉米松乙酸酯，反应式如下：
[0012][0013]其中，反应步骤如下：
[0014]S1氟化反应：
[0015][0016]在氮气保护下，取1质量份数的化合物I加入5体积份数的第一有机溶剂中，加入苯甲酰氯在40
‑
85℃条件下反应2
‑
8小时后，再加入0.5
‑
2体积份数的甲醇反应，继续降温至
‑
20
‑
0℃，加入1
‑
5体积份数的乙腈、0.2
‑
2体积份数的水后，加入选择性氟反应至原料反应完全，在盐水体系中结晶、过滤、干燥后得到化合物II；
[0017]S2溴化反应：
[0018][0019]取1质量份数的化合物II溶于1
‑
10体积份数丙酮溶剂中，滴加氢溴酸至反应完全，将产物洗出，过滤、干燥后得化合物III；
[0020]S3脱溴反应：
[0021][0022]取1质量份数的化合物III溶于1
‑
10体积份数的第二有机溶剂中，加入0.5体积份数的甲基含氢硅油、0.2
‑
3体积份数的三丁基氧化锡和0.005
‑
0.05质量份数的偶氮二异丁腈，在50
‑
75℃回流反应2
‑
6h，反应完全后蒸馏至固体析出，加入第三有机溶剂置换出第二有机溶剂，经蒸馏、结晶、干燥后得化合物IV；
[0023]S4碘化反应：
[0024][0025]取1质量份数的化合物IV溶于1
‑
10体积份数的低级脂肪醇溶剂中，依次加入适量氯化钙和氧化钙，在低温条件下滴加碘液至反应完全，再加入第四有机溶剂，结晶、过滤、洗涤、干燥后得化合物V；
[0026]S5置换反应：
[0027][0028]取1质量份数的化合物V溶于1
‑
10体积份数的丙酮溶剂中，加入乙酸钾、冰乙酸和
水，在40
‑
80℃条件下反应2
‑
8小时，反应完全后洗涤，加入脱色剂，过滤、结晶、二次过滤、干燥后得到化合物VI，即帕拉米松乙酸酯。
[0029]进一步优选的，
[0030]步骤S1中，第一有机溶剂为乙腈、吡啶或两者的混合；盐水体系为亚硫酸盐、偏重亚硫酸盐或两者的混合。
[0031]步骤S3中，第二有机溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种；第三有机溶剂为乙酸乙酯。
[0032]步骤S4中，低级脂肪醇溶剂为甲醇或乙醇溶液；第四有机溶剂为乙酸、羟基乙酸、柠檬酸、苯甲酸中的一种或多种。
[0033]步骤S5中，脱色剂为活性炭、氧化铝、活性白土、硅藻土中的一种或多种。
[0034]另一方面，本专利技术提供一种利用帕拉米松乙酸酯水解获取帕拉米松的制备方法，其使用的帕拉米松乙酸酯为采用前述制备方法获得的化合物VI，具体步骤为：取1体积份数的化合物VI酯化物溶液，在氮气保护下，加入1
‑
10体积份数的醇类溶液及碱溶液，在
‑
20
‑
0℃的条件下反应至原料反应完全，中和、蒸馏后加入置换剂置换醇类溶剂，二次蒸馏至固体析出，结晶、过滤、洗涤后得到化合物VII，即帕拉米松，反应式如下：
[0035][0036]优选的，醇类溶液为甲醇溶液，碱溶液为氢氧化钾溶液，置换剂为异丙醚。
[0037]本专利技术的有益效果是：
[0038]1、采用16
‑
甲基羟基环氧黄体酮为起始物料，该物料来源于微生物发酵，产品不受自然因素影响，产能有保障，物料价格平稳，利于控制、降低生产成本；
[0039本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.帕拉米松乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用下式所示的化合物I为原料，化合物I为16
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甲基羟基环氧黄体酮，依次经过氟化、溴化、脱溴、碘化和置换反应得到化合物VI，化合物VI为帕拉米松乙酸酯，反应式如下：2.根据权利要求1所述的帕拉米松乙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下反应步骤：S1氟化反应：在氮气保护下，将化合物I加入第一有机溶剂中，加入苯甲酰氯反应后，再加入甲醇反应，之后加入选择性氟反应至原料反应完全，在盐水体系中结晶、过滤、干燥后得到化合物II；S2溴化反应：
将化合物II溶于丙酮溶剂中，滴加氢溴酸至反应完全，将产物洗出，过滤、干燥后得化合物III；S3脱溴反应：将化合物III溶于第二有机溶剂中，加入甲基含氢硅油、三丁基氧化锡和偶氮二异丁腈，反应完全后蒸馏至固体析出，加入第三有机溶剂置换出第二有机溶剂，经蒸馏、结晶、干燥后得化合物IV；S4碘化反应：将化合物IV溶于低级脂肪醇溶剂中，依次加入氯化钙和氧化钙，滴加碘液至反应完全，再加入第四有机溶剂，结晶、过滤、洗涤、干燥后得化合物V；S5置换反应：
将化合物V溶于丙酮溶剂中，加入乙酸钾、冰乙酸和水，反应完全后洗涤，加入脱色剂，过滤、结晶、二次过滤、干燥后得到化合物VI，即帕拉米松乙酸酯。3.根据权利要求2所述的帕拉米松乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，第一有机溶剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡成平，张和明，张明，赵百合，刘新言，
申请(专利权)人：浙江仙居仙乐药业有限公司，
类型：发明
国别省市：