本发明专利技术提供了一种16,17
【技术实现步骤摘要】
16,17-双羟基甾体化合物的制备方法和应用
[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种16,17-双羟基甾体化合物的制备方法和应用。
技术介绍
[0002]甾体激素类药物(steroid hormone drugs)，是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，临床应用较广，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。其中肾上腺皮质激素具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗内毒素和抗休克等多种药理作用，临床上可用于治疗许多病症，是临床上不可缺少的一类重要药物，例如氟轻松和奈德皮质激素类药物。性激素包括孕激素、雌激素和雄激素，例如苯甲孕酮孕酮是高效孕激素，在临床上主要用于短效避孕和长效避孕。
[0003]具有16,17-双羟基结构的甾体化合物是一个重要的中间体，可用来制备醋酸氟轻松、氟轻松、奈德类药物以及苯甲孕酮等。目前报道的制备该类化合物的方法主要是使用含17位羟基的底物经脱水，氧化反应制得。现有技术中一般先将含17位羟基的底物在醋酸盐作用下或在三氯氧磷作用下或在酸性离子液体作用下或在双子表面活性剂作用下脱水，得到具有16,17位双键的脱水产物。脱水产物在高锰酸钾作用下或在双氧水作用下或在锇类催化剂作用下氧化上双羟基，得到16,17-双羟基甾体化合物。现有的脱水反应中醋酸盐、酸性离子液体或双子表面活性剂均需要在较高温度(100℃以上)下反应，对于工业化生产能源成本较高；而三氯氧磷操作不当可能会引起中毒。氧化反应中高锰酸钾在氧化16,17位双键的同时，会导致分子中11位羟基也被氧化，造成杂质多，难纯化；双氧水氧化不易于实现和重复；而锇类催化剂会使用重金属，应用前景较差。
[0004]有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
[0005]本专利技术的主要目的在于提供一种16,17-双羟基甾体化合物的制备方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0006]作为本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种16,17-双羟基甾体化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0007](b)式II化合物、环状酰基过氧化物和水反应，然后在碱性条件下水解，得到式III化合物；反应式如下：
[0008][0009]其中，式II化合物和式III化合物结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择，且：
[0010]R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0011]R2＝H或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0012]R3＝H或羟基；
[0013]R4＝H、OH或OCOR5，R5为六个碳以内的烷基；
[0014]虚线为单键或双键。
[0015]本专利技术提供的16,17-双羟基甾体化合物的制备方法，式II化合物、环状酰基过氧化物和水反应，然后在碱性条件下水解，得到式III化合物。本专利技术将环状酰基过氧化物用于式II化合物的氧化反应中，相对于现有技术中的高锰酸钾、双氧水或锇类催化剂，原子经济性好，副反应少，产品中不会带入过多杂质，易于实现和重复，没有重金属参与，绿色环保，更为安全，应用前景好。
[0016]进一步的，式II化合物和式III化合物结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择，且：
[0017]R1＝H或F；
[0018]R2＝H或F；
[0019]R3＝H或羟基；
[0020]R4＝H、OH或OCOCH3；
[0021]虚线为单键或双键。
[0022]进一步的，包括如下步骤：
[0023](b)将式II化合物、环状酰基过氧化物、水和相转移催化剂加入第二有机溶剂中反应，然后在碱性条件下水解，得到式III化合物。
[0024]进一步的，包括如下步骤：
[0025](b)将式II化合物、环状酰基过氧化物、水和相转移催化剂加入第二有机溶剂中，在0-30℃反应，然后在0-60℃碱性条件下水解，得到式III化合物。
[0026]在本专利技术中，所述步骤(b)中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。
[0027]在本专利技术中，所述步骤(b)中，水解的典型但非限制性的温度例如可以为0℃、2℃、4℃、6℃、8℃、10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃、54℃、56℃、58℃或60℃。
[0028]进一步的，包括如下步骤：
[0029](b)将式II化合物、环状酰基过氧化物、水和相转移催化剂加入第二有机溶剂中，在0-10℃反应，然后在40-60℃碱性条件下水解，得到式III化合物。
[0030]进一步的，所述步骤(b)中，所述环状酰基过氧化物选自5,6-二氧杂螺[2.4]庚烷-4,7-二酮、6,7-二氧杂螺[3.4]辛烷-5,8-二酮、2,3-二氧杂螺[4.4]壬烷-1,4-二酮或(1S,4R)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2,4'-[1,2]二氧戊环]-3',5'-二酮中的一种或几种的组合。
[0031]进一步的，所述步骤(b)中，所述环状酰基过氧化物选自5,6-二氧杂螺[2.4]庚烷-4,7-二酮和/或6,7-二氧杂螺[3.4]辛烷-5,8-二酮。
[0032]进一步的，所述步骤(b)中，所述相转移催化剂选自四甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、三乙基苄基溴化铵或三乙基己基溴化铵中的一种或几种的组合。
[0033]本专利技术中的式II化合物和环状酰基过氧化物均能够溶于第二有机溶剂中，而水不溶于第二有机溶剂中，本专利技术采用相转移催化剂可促使水在第二有机溶剂中与式II化合物和环状酰基过氧化物充分接触，提高反应速率。
[0034]进一步的，所述步骤(b)中，所述水解采用碱试剂，所述碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种的组合。
[0035]进一步的，所述步骤(b)中，所述环状酰基过氧化物、水和式II化合物的摩尔比为(1.1-1.5)：(1.1-1.5)：1。
[0036]在本专利技术中，所述步骤(b)中，环状酰基过氧化物、水和式II化合物的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1.1：1.1：1、1.1：1.2：1、1.1：1.3：1、1.1：1.4：1、1.1：1.5：1、1.2：1.1：1、1.2：1.2：1、1.2：1.3：1、1.2：1.4：1、1.2：1.5：1、1.3：1.1：1、1.3：1.2：1、1.3：1.3：1、1.3：1.4：1、1.3：1.5：1、1.4：1.1：1、1.4：1.2：1、1.4：1.3：1、1.4：1.4：1、1.4：1.5：1、1.5：1.1：1、1.5：1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种16,17-双羟基甾体化合物的制备方法和应用，其特征在于，包括如下步骤：(b)式II化合物、环状酰基过氧化物和水反应，然后在碱性条件下水解，得到式III化合物；反应式如下：其中，式II化合物和式III化合物结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择，且：R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；R2＝H或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；R3＝H或羟基；R4＝H、OH或OCOR5，R5为六个碳以内的烷基；虚线为单键或双键。2.根据权利要求1所述的16,17-双羟基甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(b)将式II化合物、环状酰基过氧化物、水和相转移催化剂加入第二有机溶剂中反应，然后在碱性条件下水解，得到式III化合物。3.根据权利要求2所述的16,17-双羟基甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(b)将式II化合物、环状酰基过氧化物、水和相转移催化剂加入第二有机溶剂中，在0-30℃反应，然后在0-60℃碱性条件下水解，得到式III化合物。4.根据权利要求2或3所述的16,17-双羟基甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述环状酰基过氧化物选自5,6-二氧杂螺[2.4]庚烷-4,7-二酮、6,7-二氧杂螺[3.4]辛烷-5,8-二酮、2,3-二氧杂螺[4.4]壬烷-1,4-二酮或(1S,4R)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2,4'-[1,2]二氧戊环]-3',5'-二酮中的一种或几种的组合；和/或，所述相转移催化剂选自四甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、三乙基苄基溴化铵或三乙基己基溴化铵中的一种或几种的组合；和/或，所述水解采用碱试剂，所述碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种的组合。5.根据权利要求4所述的16,17-双羟基甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述环状酰基过氧化物、水...
【专利技术属性】
技术研发人员：李蕾，杨博，
申请(专利权)人：天津药业研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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