一种氢化可的松的纯化提取方法技术

本发明专利技术公开了一种氢化可的松的纯化提取方法，将发酵液pH值调整至6.5至7.5后过滤，滤液经浓缩除去杂质，浓缩液经稀释后采用大孔吸附树脂AB

【技术实现步骤摘要】
一种氢化可的松的纯化提取方法


[0001]本专利技术属于化学制药领域，涉及化学药物氢化可的松的纯化提取方法。

技术介绍

[0002]氢化可的松是一种常用的皮质激素类药物,临床用途很广泛，主要用于治疗肾上腺功能不足，自身免疫性疾病，变态反应性疾病，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗等，其结构式如下：
[0003][0004]其现行的生产工艺有合成和发酵两种，中国专利公开号CN110804640A提出一种氢化可的松的生产发酵工艺，其发酵及转化操作过程后得到的发酵转化液中包含有一定含量的表氢化可的松、未转化的RSA及其他杂质。表氢化可的松作为氢化可的松的异构体，基本没有药效，其作为主要的副产物难以从发酵液中与氢化可的松分离，其结构式如下：
[0005][0006]由于异构体表氢化可的松的存在，如何提高氢化可的松的提取纯度一直成为制约发酵法工业提取的瓶颈。
[0007]传统的发酵工艺提取方式多以溶剂萃取法来提取发酵后生成的氢化可的松，所用的萃取剂是醋酸丁酯或醋酸异丁酯，一般采用多次反复萃取的策略，该方法虽然能够回收更多的目的产物，但过程中耗费大量萃取剂，根据文献“用离心萃取器连续逆流提取氢化可的松的研究[J]”(精细化工,2001,第18卷第1期)报道的六级错流中，醋酸丁酯体积比0.9∶1对发酵液进行萃取，收率68.1％，醋酸丁酯的总使用量根据发酵液体量成正比，损耗巨大，虽然萃取剂可回收利用，但回收过程但费时费力，同时产生大量工业废水，增加了污水处理的负担，给氢化可的松的实验室研究和工业化生产带来了极大的困难。
[0008]因此，开发一种新的发酵液氢化可的松的纯化提取方法具有十分重要的现实意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术是提供一种氢化可的松的提取方法，以至少解决现有技术中出现的诸多问题之一。
[0010]鉴于此，本专利技术的方案如下：
[0011]一种氢化可的松的纯化提取方法，包括如下步骤：发酵液过滤后浓缩，浓缩液经稀释后采用大孔吸附树脂进行吸附，经洗脱后，洗脱液经浓缩水洗析晶后获得氢化可的松。
[0012]根据本专利技术的实施例，所述大孔吸附树脂为AB
‑
8。
[0013]根据本专利技术的实施例，所述大孔吸附树脂与浓缩液的体积比为0.1
‑
0.2；所述大孔吸附树脂的径高比为1：(1
‑
8)，所述浓缩液上柱的流速为0.5～1.0BV/h。
[0014]根据本专利技术的实施例，所述洗脱溶剂采用乙酸丁酯，用量为所述浓缩发酵液体积的1
‑
1.5倍，洗脱速度为0.5～1.5BV/h。
[0015]根据本专利技术的实施例，所述发酵液调节至6.5
‑
7.5后再过滤。
[0016]根据本专利技术的实施例，所述浓缩采用刮板薄膜蒸发器，收集下层重组分；进一步地，所述浓缩步骤将发酵液浓缩至原有体积的1/3～1/4。
[0017]根据本专利技术的实施例，所述洗脱液经水洗后，对溶剂相浓缩至氢化可的松湿品析出后转0
‑
5℃冷冻，待完全析出后离心，用冷冻乙酸丁酯浇洗甩干，干燥，得氢化可的松。优先地，所述浓缩过程在真空条件下保持80
±
10℃馏除乙酸丁酯。
[0018]相比现有技术，本专利技术的有益效果为：
[0019]1.本专利技术所述纯化提取方法通过多级协同操作，逐步提升氢化可的松的提取纯度，提取过程不会采用大量的萃取剂，可减少废水排放，生产成本低，适于工业化应用。
[0020]2.本专利技术所述纯化提取方法可以明显降低表氢化可的松的含量，对于提高产品质量有显著的意义。
具体实施方式
[0021]为了使本专利技术的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰明白，以下结合具体实施方式，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本专利技术，并不是为了限定本专利技术。
[0022]本专利技术提出一种氢化可的松的提取方法，包括如下步骤：
[0023]1.发酵液采用10％硫酸溶液调整pH值为6.5
‑
7.5，后经过滤去除菌丝后得到滤液。
[0024]2.选用刮板薄膜蒸发器进行浓缩，获取重组分。具体操作步骤为：将滤液投入到进料罐中，用进料泵将提取液泵入到刮板薄膜蒸发器中，设定并控制刮板薄膜蒸发器加热温度，打开刮板薄膜蒸发器搅拌电机，水环式真空泵对刮板薄膜蒸发器进行抽真空，在冷凝器中通入冷却介质，利用刮板式薄膜蒸发器对提取液进行浓缩，至原有体积的1/3～1/4，注意实时观测，防止浓缩过量，造成培养基内的营养组分因浓缩过分产生质变从而影响后续的提取，浓缩终止后浓缩液进提取罐待提取。
[0025]3.采用大孔吸附树脂对浓缩液进行吸附，大孔吸附树脂可选择常见的一类不含交换基团且有大孔结构的高分子吸附树脂，如AB
‑
8，所述大孔吸附树脂柱的径高比为1：1～8；所述大孔吸附树脂主要用于吸附发酵液中有效成分氢化可的松。树脂的用量为发酵液体积的0.1～0.2倍，上柱的流速为0.5～1.0BV/h。若大孔吸附树脂用量过少、上柱的流速过快或
高径比过小，有效成分将无法充分吸附；若大孔吸附树脂用量过多、上柱的流速过慢或高径比过大，都将延长生产的周期并增加生产的成本。
[0026]4.采用乙酸丁酯对吸附后树脂进行洗脱，合并洗脱液。乙酸丁酯的用量是发酵液体积的1
‑
1.5倍，洗脱速度为0.5～1.5BV/h。
[0027]5.洗脱液经纯水水洗后，溶剂相转在浓缩罐中浓缩至氢化可的松湿品大量析出后转0
‑
5℃冷冻，保温1小时左右，离心，用冷冻乙酸丁酯浇洗甩干，干燥，得氢化可的松提取物。
[0028]本专利技术设计上述提取方法的原理为：
[0029]1.调节发酵液的pH值目的在于一方面可以避免碱性条件下化合物出现不稳定的现象，为后期提取过程创造了稳定的酸碱环境；另一方面可以析出少量的杂质避免后续进入大孔吸附树脂中影响吸附性能；
[0030]2.在提取前先以刮板薄膜蒸发器进行浓缩，一方面可以去除发酵液中的少量轻组分，进一步降低后续吸附过程杂质的影响，另一方面使得滤液体积减少至原有体积的1/3～1/4，发酵液体积缩减降低了废水排放量，更有利于工业化生产，另一方面适当提高发酵液的浓度，有利于后续大孔树脂吸附的效率；
[0031]3.根据甾体立体化学，氢化可的松的11β羟基时轴向取代基，而表氢化可的松的11α羟基则是赤道取代基，和氢化可的松相比，表氢化可的松的环二和环三空间结构使得偏离船式构象，表氢化可的松表现出更大的空间位阻，因此11α羟基发生氢键吸附作用比11β羟基更弱，从而导致氢化可更容易被吸附。采用大孔吸附树脂材料的原因在于，选择弱极性树脂材料，发酵液成分相对于极性介质(如乙醇或水)更易被弱极性吸附剂吸附，氢化可的松分子尽管有几个极性基团，但相对于庞大的非极性甾核而言，整个分子仍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氢化可的松的纯化提取方法，其特征在于，包括如下步骤：发酵液过滤后浓缩，浓缩液经稀释后采用大孔吸附树脂进行吸附，经洗脱后，洗脱液经浓缩水洗析晶后获得氢化可的松。2.根据权利要求1所述的纯化提取方法，其特征在于，所述大孔吸附树脂为AB
‑
8。3.根据权利要求1所述的纯化提取方法，其特征在于，所述大孔吸附树脂与浓缩液的体积比为0.1
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0.2；所述大孔吸附树脂的径高比为1：(1
‑
8)，所述浓缩液上柱的流速为0.5～1.0BV/h。4.根据权利要求1所述的纯化提取方法，其特征在于，所述洗脱溶剂采用乙酸丁酯，用量为所述浓缩发酵液体积的1
‑
1.5倍，洗脱速度为0.5～1....

【专利技术属性】
技术研发人员：冯蕾，付林，廖俊，曾建华，傅文利，
申请(专利权)人：华中药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：