一种醋酸可的松的制备新方法技术

本发明专利技术公开了一种醋酸可的松的制备新方法，以17α

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸可的松的制备新方法


[0001]本专利技术涉及甾体类药物与化工
，具体地来说，涉及一种醋酸可的松的制备新方法。

技术介绍

[0002]醋酸可的松，化学名：17α，21－二羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3,11,20
‑
三酮
‑
21
‑
醋酸酯，其主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘等。针剂用于结核性或化脓性脑膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、关节炎、腱鞘炎、肌腱劳损、扭伤、结节性痒疹、扁平苔藓等；同时，醋酸可的松还可以用于生产氢化可的松、甲基强的松龙等甾体类药物。
[0003]目前，醋酸可的松的主要制备方法是以17α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3.11.20
‑
三酮（简称：普氏氧化物）为原料，在溶剂中以I2/Br2为卤代剂进行卤代反应，然后在DMF中和醋酸钾反应生成醋酸可的松；公开号为CN105669809、CN103923145A的中国专利文献公开了上述制备方法，该制备方法存在收率偏低，且由于使用昂贵的I2而造成生产成本极高等缺陷。
[0004]公开号为CN103641876A和CN104098642A的中国专利文献公开了以11a
‑4‑
AD为原料，经氧化、氰基取代、硅烷氧基保护反应、分子内亲核取代反应和置换反应，制备得到醋酸可的松；该制备方法中的反应原料不易获得，同时使用了昂贵的溴甲基二甲基溴硅烷，生产成本高且环境不友好。
[0005]公开号为CN109942660A和 CN106877765A的中国专利文献公开了以醋酸阿萘可他为起始原料，通过卤代、氧化、还原，得到醋酸可的松；该制备方法的反应原料同样不易获得，且存在生产成本高、环境不友好的缺陷。
[0006]公开号为CN103232514A、CN103724384A、CN108373492A的中国专利文献均公开了以11a
‑
羟基
‑
16，17
‑
环氧
‑4‑
孕甾烯
‑
3，20
‑
二酮为起始原料，经氧化、开环、脱溴、溴化、置换等步骤得到醋酸可的松；而该现有技术的反应路线长，同时产生的污染严重。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种醋酸可的松的制备新方法，以解决上述
技术介绍
中提出的现有的醋酸可的松的制备方法的原料不易获得，反应路线长，操作繁琐，且收率低，同时制备中使用Cl2、Br2、SO2Cl2等传统卤化剂导致生产成本高、环境污染严重的技术问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：一种醋酸可的松的制备新方法，主要合成路线的反应方程式为：；
具体包括以下步骤：1）以17α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3.11.20
‑
三酮为起始原料，溶于起始原料5倍到15倍质量的溶剂水中，在起始原料1
‑
8%投料量的相转移催化剂聚乙二醇
‑
600存在下，先加入起始原料0.8到2.2倍摩尔数的浓度为48%的HBr水溶液，再在0～10℃下滴加起始原料1到2.5倍摩尔数的浓度为30%的H2O2水溶液，加毕，HPLC跟踪反应完全；2）反应结束后，先使用浓度为5％的碳酸钠溶液中和到pH＝7，再过滤，水洗，最后真空干燥，得到溴化物；3）将真空干燥后的溴化物加入到二甲基甲酰胺、醋酸钾、冰醋酸和水的混合溶液中，在20℃以下搅拌2小时后，先用1小时均匀升温至35～40℃，再用1小时均匀升温至60～64℃后，保温反应2小时；4）反应结束后，先用水降温至室温，再用盐水降温至
ꢀ‑
7℃ 以下，保温静止3小时后，过滤，用体积比为1:1的冷的饮用水与二甲基甲酰胺的混合溶液洗涤，最后真空干燥，制得醋酸可的松。
[0009]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1. 本专利技术以17α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3.11.20
‑
三酮（简称：普氏氧化物）为原料，水作为溶剂，聚乙二醇
‑
600作为相转移催化剂，HBr+H2O2溴化，醋酸钾置换得到醋酸可的松，使醋酸可的松的收率得到了极大的提升，含量≥98.5%，其他甾体单个杂质≤1.0%，m.p.≥227℃，干燥失重≤0.5%，重量收率≥105%；同时，本专利技术工艺简单，反应时间短，有效降低了生产成本；2. 本专利技术采用HBr+H2O2作为绿色卤化剂，代替Cl2、Br2、SO2Cl2等传统卤化剂进行卤代反应，反应生成水，不会造成新的污染，符合绿色环保的要求，且进一步降低了生产成本。
具体实施方式
[0010]为了加深对本专利技术的理解，下面将结合实施例对本专利技术作进一步详述。
[0011]实施例1将20g普氏氧化物、200g水和0.2g聚乙二醇
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600加到反应瓶中，再加入9.4g40%HBr水溶液，在3
‑
4℃滴加6.6g30%H2O2水溶液进行溴化，加毕，HPLC跟踪反应，当普氏氧化物含量小于0.5%，结束反应；用5%的碳酸钠中和到pH=7，再过滤，水洗，真空干燥，得到溴化物；将烘干后的溴化物加入到二甲基甲酰胺、醋酸钾、冰醋酸和水的混合溶液中，在20℃以下搅拌2小时后，先用1小时均匀升温至35～40℃，再用1小时升温到60～64℃后，保温反应2小时；反应结束后，用水降温至室温，再用盐水降温至
ꢀ‑
7℃ 以下，保温静止3小时，过滤，用1：1的水和二甲基甲酰胺混合液洗涤，真空干燥得到类白色粉末醋酸可的松，其含量：98.7%（HPLC，归一法），重量22g。
[0012]实施例2将20g普氏氧化物、100g水和0.8g聚乙二醇
‑
600加到反应瓶中，再加入17.5g40%HBr水溶液，在3
‑
4℃滴加11.5g30%H2O2水溶液进行溴化，加毕，HPLC跟踪反应，当普氏氧化物含量小于0.5%，结束反应；用5%的碳酸钠中和到pH=7，再过滤，水洗，真空干燥，得到溴化物；将烘干后的溴化物加入到二甲基甲酰胺、醋酸钾、冰醋酸和水的混合溶液中，在20℃以下搅
拌2小时后，先用1小时均匀升温至35～40℃，再用1小时升温到60～64℃后，保温反应2小时；反应结束后，用水降温至室温，再用盐水降温至
ꢀ‑
7℃ 以下，保温静止3小时，过滤，用1：1的水和二甲基甲酰胺混合液洗涤，真空干燥得到类白色粉末醋酸可的松，其含量：99.2%（HPLC，归一法），重量22.5g。
[0013]实施例3将20g普氏氧化物、300g水和1.6g聚乙二醇
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600加到反应瓶中，再加入29.7g40%HBr水溶液，在3
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4℃滴加18.4g30%H2O2水溶液进行溴化，加本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种醋酸可的松的制备新方法，其特征在于，包括以下步骤：1）以17α
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羟基孕甾
‑4‑
烯
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3.11.20
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三酮为起始原料，溶于溶剂中，在相转移催化剂存在下，先加入浓度为48%的HBr水溶液，再在0～10℃下滴加浓度为30%的H2O2水溶液，加毕，HPLC跟踪反应完全；2）反应结束后，先使用浓度为5％的碳酸钠溶液中和到pH＝7，再过滤，水洗，最后真空干燥，得到溴化物；3）将真空干燥后的溴化物加入到二甲基甲酰胺、醋酸钾、冰醋酸和水的混合溶液中，在20℃以下搅拌2小时后，先用1小时均匀升温至35～40℃，再用1小时均匀升温至60～64℃后，保温反应2小时；4）反应结束后，先用水降温至室温，再用盐水降温至
ꢀ‑
7℃ 以下，保温静止3小时后，过滤，用冷的饮用水与二甲基甲酰胺的混合溶液洗涤，最后真空干燥，制得醋酸可的松。2.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备新方法，其特征在于，所述制备新方法的反应方程式如下：。3.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备新方法，其特征在于，步骤1）中，所述溶剂为水，所述17α
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羟基孕甾
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烯
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【专利技术属性】
技术研发人员：王彩霞，周革，
申请(专利权)人：佳尔科生物科技南通有限公司，
类型：发明
国别省市：