一种倍他米松二丙酸酯的精制方法及倍他米松二丙酸酯技术

本发明专利技术涉及药物精制技术领域，尤其是涉及一种倍他米松二丙酸酯的精制方法及倍他米松二丙酸酯，包括以下步骤：将倍他米松二丙酸酯粗品使用丙酮与烷烃类有机溶剂的混合溶剂纯化，得到倍他米松二丙酸酯精品。本发明专利技术采用丙酮与烷烃类有机溶剂的混合溶剂纯化倍他米松二丙酸酯，所制备的倍他米松二丙酸酯精品，含量由原来的97.0％左右提高至99.5％以上，收率也由原来的90％提高至了96％以上，同时将杂质B和杂质C的含量分别降至了0.3％和0.5％以下，可满足欧洲药典EP10.0对特定杂质B及C含量的要求。因此，本发明专利技术的精制方法，操作简单，减少了繁琐的精制次数，在提高产品质量的同时保持了较高的收益，降低了精制成本，既经济又高效，是一种经济可行的精制工艺方法。是一种经济可行的精制工艺方法。是一种经济可行的精制工艺方法。

【技术实现步骤摘要】
一种倍他米松二丙酸酯的精制方法及倍他米松二丙酸酯


[0001]本专利技术涉及药物精制
，尤其是涉及一种倍他米松二丙酸酯的精制方法及倍他米松二丙酸酯。

技术介绍

[0002]倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)又名二丙酸倍他米松，化学名为11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-9α-氟-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯。与其他甾体药物相比，其结构中增加了两个丙酸酯基，因此，拥有更大的脂溶性，具有皮肤渗透性能优良、维持时间长等优点。临床上主要用于治疗皮肤炎症和瘙痒症，如神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、局限性瘙痒症、盘状红斑狼疮等。
[0003]倍他米松二丙酸酯的结构式如下：
[0004][0005]倍他米松二丙酸酯被广泛应用于对糖皮质激素有效的非感染性、炎症性及瘙痒性皮肤病，其在中国药典(ChP)、欧洲药典(EP10.0)、美国药典(USP41)和日本药典(JP)等中均有记载。然而，该产品对杂质的要求较高，长期以来精制的效率偏低，且部分特定杂质不符合现行EP10.0、USP41等高标准药典要求。其中，欧洲药典EP10.0对杂质B，即9-氟-11β,21-二羟基-16β-甲基-3,20-二酮-1,4-二烯-17-丙酸基(倍他米松17-丙酸酯)的残留含量小于等于0.3％；而对杂质C：9-氟-11β,17-二羟基-16β-甲基-3,20-二酮-1,4-二烯-21-丙酸基(倍他米松21-丙酸酯)残留含量小于等于0.5％。如下依次为杂质B和杂质C的结构式。
[0006][0007]但是，传统的倍他米松二丙酸酯生产工艺制得的倍他米松二丙酸酯粗品中，杂质B含量约0.5％，杂质C含量约1％，远远超出了欧洲药典规定的限度。因此，很多精制方法为了确保杂质符合要求，往往以牺牲收率为代价，大大提高了处理成本。
[0008]因此，开发一种新型的倍他米松二丙酸酯的精制方法，以在提高产品质量的同时保持较高的收率，是本领域亟需解决的一项技术问题。
[0009]本专利技术的第一目的在于提供一种倍他米松二丙酸酯的精制方法，该精制方法可大幅度提高产品的质量与收率。
[0010]本专利技术的第二目的在于提供一种纯度较高的倍他米松二丙酸酯。
[0011]本专利技术提供的一种倍他米松二丙酸酯的精制方法，包括以下步骤：
[0012]将倍他米松二丙酸酯粗品使用丙酮与烷烃类有机溶剂的混合溶剂纯化，得到倍他米松二丙酸酯精品。
[0013]本专利技术将倍他米松二丙酸酯粗品使用丙酮与烷烃类有机溶剂的混合溶剂纯化，在由丙酮和烷烃类有机溶剂组成的混合溶剂中，倍他米松二丙酸酯杂质的溶解度略高于倍他米松二丙酸酯，在纯化过程中，倍他米松二丙酸酯杂质始终保持较高程度的溶解，而倍他米松二丙酸酯纯品可被分离，进而可有效控制杂质的去除，精制得到的倍他米松二丙酸酯精品，含量由原来的97.0％左右提高至99.5％以上，并且，可将杂质B和杂质C的含量分别降至0.3％和0.5％以下，使其满足高标准药典的要求。与此同时，该方法大幅提高了产品的收率，收率由90％提高至96％以上。因此，该方法设计合理，操作简单，减少了繁琐的精制次数，既经济又高效。
[0014]进一步，具体包括以下步骤：
[0015]S1、向倍他米松二丙酸酯粗品中加入丙酮，得到倍他米松二丙酸酯丙酮溶液；
[0016]S2、将倍他米松二丙酸酯丙酮溶液进行脱色，并进行过滤，得到脱色后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液；
[0017]S3、将脱色后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液进行减压蒸馏，得到浓缩后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液；
[0018]S4、向浓缩后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液中滴加烷烃类有机溶剂，并依次进行搅拌析晶、静置、过滤和干燥，即得倍他米松二丙酸酯精品；
[0019]其中，倍他米松二丙酸酯粗品以g计、丙酮以mL计和烷烃类有机溶剂以mL计的重量体积比为1：4～6：6～8。
[0020]本专利技术的精制方法具体包括：向倍他米松二丙酸酯粗品中加入丙酮，以使倍他米松二丙酸酯及各种杂质完全溶解，进而得到倍他米松二丙酸酯丙酮溶液；其次，将倍他米松二丙酸酯丙酮溶液进行脱色处理；然后，将脱色后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液进行减压蒸馏，控制溶液中丙酮的含量在适宜范围内；最后，向浓缩后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液中滴加烷烃类有机溶剂，在由丙酮和烷烃类有机溶剂组成的混合溶剂中，倍他米松二丙酸酯杂质的溶解度略高于倍他米松二丙酸酯，以使在搅拌析晶过程中，倍他米松二丙酸酯杂质始终保持较高程度的溶解，而倍他米松二丙酸酯纯品可被析出，经过滤、干燥后，得到倍他米松二丙酸酯精品。
[0021]进一步，所述烷烃类有机溶剂为正己烷、正庚烷或正辛烷中的任一种。
[0022]本专利技术所使用的烷烃类有机溶剂为正己烷、正庚烷或正辛烷中的任一种，当极性溶剂丙酮与非极性溶剂正己烷、正庚烷或正辛烷混合所得到的混合溶液的溶解度参数与倍他米松二丙酸酯杂质的溶解度参数较为相似，互溶效果也较佳，因此，当倍他米松二丙酸酯粗品在混和有机溶剂中析晶时，大部分的杂质始终保持较高的溶解度，而倍他米松二丙酸酯精品很大程度上被析出，进而实现倍他米松二丙酸酯的精制。
[0023]进一步，步骤S1中，使用丙酮溶解倍他米松二丙酸酯粗品时，于30-45℃下搅拌溶解。
[0024]在步骤S1中，为提高倍他米松二丙酸酯粗品在丙酮中的溶解度，可选择搅拌并加热的方法。
[0025]进一步，步骤S2具体包括，向倍他米松二丙酸酯丙酮溶液中加入活性炭，并进行回流，回流后进行保温过滤，得到脱色后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液；
[0026]其中，活性炭与倍他米松二丙酸酯粗品的质量比为(0.05-0.1):1；
[0027]回流的温度为50～60℃，时间为0.5～1h；
[0028]保温过滤时，温度控制在30-50℃。
[0029]将倍他米松二丙酸酯粗品完全溶解在丙酮中之后，加入活性炭脱色，以获得较好的产品外观，在活性炭脱色过程中，可选择回流的方式提高脱色效果。研究表明，回流的温度为50～60℃，时间为0.5～1h时，即可获得较好的脱色效果。回流后使用保温过滤的方法，将活性炭吸附剂在倍他米松二丙酸酯丙酮溶液中分离出，以防倍他米松二丙酸酯有效成分析出，影响收率。
[0030]进一步，步骤S3具体包括，将脱色后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液减压蒸馏至溶液体积为原来的1/4～1/5；
[0031]其中，所述减压蒸馏的温度为40～50℃，真空度为-0.08～-0.06MPa。
[0032]步骤S3具体包括：将脱色后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液减压蒸馏至溶液体积为原来的1/4～1/5，此时，再加入预定用量的烷烃类有机溶剂，可获得一定配比的丙酮与烷烃
类有机溶剂的混合溶剂，而所形成的混合溶液具有与倍他米松二丙酸酯中杂质较为相近的溶解度参数，以使倍他米松二丙酸酯中杂质相比倍他米松二丙酸酯纯品有更好的溶解性。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种倍他米松二丙酸酯的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：将倍他米松二丙酸酯粗品使用丙酮与烷烃类有机溶剂的混合溶剂纯化，得到倍他米松二丙酸酯精品。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，具体包括以下步骤：S1、向倍他米松二丙酸酯粗品中加入丙酮，得到倍他米松二丙酸酯丙酮溶液；S2、将倍他米松二丙酸酯丙酮溶液进行脱色，并进行过滤，得到脱色后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液；S3、将脱色后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液进行减压蒸馏，得到浓缩后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液；S4、向浓缩后的倍他米松二丙酸酯丙酮溶液中滴加烷烃类有机溶剂，并依次进行搅拌析晶、静置、过滤和干燥，即得倍他米松二丙酸酯精品；其中，倍他米松二丙酸酯粗品以g计、丙酮以mL计和烷烃类有机溶剂以mL计的重量体积比为1：4～6：6～8。3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述烷烃类有机溶剂为正己烷、正庚烷或正辛烷中的任一种。4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤S1中，使用丙酮溶解倍他米松二丙酸酯粗品时，于30-45℃下搅拌溶解。5.根据权利要求3所述的精制方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟栋梁，黄燕鸽，牛志刚，李合兴，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：