倍他米松的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种倍他米松的制备方法；在该制备方法中，先将9β,11β

【技术实现步骤摘要】
倍他米松的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种倍他米松的制备方法。

技术介绍

[0002]倍他米松是一种高效含卤皮质激素类药物，能作用于人体的糖代谢过程，从而能缓解机体组织应对损害性刺激时所产生的病理变化，疗效高、副作用小，可治疗红斑狼疮、风湿性关节炎、哮喘等重病，在国际临床被广泛应用。在临床应用倍他米松时，对倍他米松的产品质量要求严格。目前，生产合成倍他米松上氟工艺路线非常复杂、技术难度较高。这是由倍他米松的复杂结构所决定的，倍他米松的化学结构是由三个六元环一个五元环稠合在一起，形成一个由二十一个碳原子组成的特殊分子结构，具有特殊分子构型的立体效应和空间障碍的位阻作用，其结构上的官能基团互相干扰，使得化学反应非常复杂，存在合成工艺路线复杂、化学反应步骤多、原料利用率低、辅料量偏大、生产周期长、副反应多，反应过程使用的溶剂多、产生的废水废气多等问题。
[0003]目前应用最广的倍他米松制备工艺包括如下步骤：将倍他米松环氧化物上氟后经水析出、调碱、离心得到粗品，粗品再经重结晶、水洗工艺后才能得到纯度较高的倍他米松精品，该工艺过程虽然能得到纯度较高的倍他米松，但工艺过程中仍存在步骤复杂、使用的溶剂多、废水多等各种各样问题。
[0004]因此，开发一种产品收率高、纯度高且工艺简单的倍他米松的制备方法具有重要意义。

技术实现思路

[0005]基于此，本专利技术提供一种倍他米松的制备方法，该制备方法的收率高、纯度高且工艺步骤简单。
[0006]本专利技术提供一种倍他米松的制备方法，包括以下步骤：
[0007]将倍他米松环氧化物和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；
[0008]于5℃以下，将所述含倍他米松的混合物与淬灭液混合至澄清，得到溶凊液；
[0009]在所述溶凊液滴加水进行水析，然后加入碱液，过滤得到精制的倍他米松；
[0010]其中，所述淬灭液包括第一有机溶剂、第二有机溶剂和水，在所述淬灭液中所述第一有机溶剂、所述第二有机溶剂和所述水的体积比为(2.5～4.5):(2.5～5.5):(1～3)；所述第一有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，所述第二有机溶剂为小分子有机醇；
[0011]所述倍他米松环氧化物的结构如式(1)所示：
[0012][0013]在其中一些实施例中，在所述溶凊液中滴加水进行水析的步骤中，通过控制所述水的滴加速度，以使体系的温度保持在0℃～5℃；和/或
[0014]在所述加入加碱液的步骤中，通过控制所述碱液的加入速度，以使体系的温度保持在0℃～5℃。
[0015]在其中一些实施例中，所述淬灭液和所述水析步骤所用的水的体积比为(6～13):(10～30)。
[0016]在其中一些实施例中，在将所述含倍他米松的混合物与淬灭液混合的步骤包括如下步骤：
[0017]将所述含倍他米松的混合物加入所述淬灭液中，并控制所述含倍他米松的混合物的加入速度，以使体系的温度保持在-10℃～5℃。
[0018]在其中一些实施例中，所述小分子有机醇选自碳原子数为1～5的有机醇。
[0019]在其中一些实施例中，所述淬灭液选自氯仿、异丙醇及水的混合物，二氯甲烷、乙醇及水的混合物，或乙酸乙酯、甲醇及水的混合物。
[0020]在其中一些实施例中，所述开环上氟反应的条件为：于-50℃～0℃下反应2h～5h。
[0021]在其中一些实施例中，在所述开环上氟反应中，所述氢氟酸以质量浓度为65％～70％的氢氟酸水溶液的形式加入；所述倍他米松环氧化物以质量浓度为10％～20％的有机溶液的形式加入；
[0022]所述开环上氟反应的包括如下步骤：
[0023]将所述氢氟酸水溶液滴入所述倍他米松环氧化物的有机溶液中，进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；
[0024]其中，所述倍他米松环氧化物的有机溶液和所述氢氟酸水溶液的体积比为(5～10):(0.5～3.5)。
[0025]在其中一些实施例中，所述倍他米松环氧物的有机溶液中的有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、正丁醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。
[0026]在其中一些实施例中，所述碱液的质量浓度为10％～40％；所述碱液中的碱选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐及氨中的至少一种。
[0027]有益效果
[0028]本专利技术提供的倍他米松的制备方法中，先将倍他米松环氧化物和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；然后于5℃以下，将含倍他米松的混合物与淬灭液混合，得到溶凊液；再将水滴入溶凊液中，然后加入碱液，过滤得到精制的倍他米松；其中，淬灭液包括特定体积比的第一有机溶剂、第二有机溶剂和水，第一有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，第二有机溶剂为小分子有机醇；具有特定溶剂组合的淬灭液一方面淬灭反应，另一方面能将含倍他米松的混合物体系溶解你，得到溶凊液，在
3,20-二酮和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；然后将含倍他米松的混合物与特定溶剂组合淬灭液混合，一方面淬灭反应，另一方面能彻底将含倍他米松的混合物体系溶解至澄清得到溶清液，在后续将水滴入溶凊液中进行水析时，开环上氟反应产生的杂质几乎保留在溶凊液母液里面不会析出，而倍他米松析出；并进一步通过大量实验研究，获得本申请的技术方案。
[0037]本专利技术一实施方式提供了一种倍他米松的制备方法，包括以下步骤S10～S30。
[0038]S10、将倍他米松环氧化物和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；
[0039]倍他米松环氧化物的结构如式(1)所示：
[0040][0041]在其中一些实施例中，上述开环上氟反应的条件为：于-50℃～0℃下反应2h～5h。
[0042]开环上氟反应为放热反应，通过控制反应在较低温度下进行有利于较少副反应，从而提高倍他米松的产率及纯度。进一步地，上述开环上氟反应的反应温度为-35℃～-15℃，
[0043]在其中一些实施例中，在步骤S10的开环上氟反应中，氢氟酸以质量浓度为65％～70％的氢氟酸水溶液的形式加入；倍他米松环氧化物以质量浓度为10％～20％的有机溶液的形式加入。
[0044]在其中一些实施例中，倍他米松环氧物的有机溶液中的有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、正丁醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。
[0045]进一步地，上述开环上氟反应的包括如下步骤S11。
[0046]S11、将上述氢氟酸水溶液滴入上述倍他米松环氧化物的有机溶液中，进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；
[0047]其中，上述倍他米松环氧化物的有机溶液和上述氢氟酸水溶液的体积比为(5～10):(0.5～3.5)。
[0048]进一步地，步骤S11中，通过将氢氟酸水溶液滴入上述倍他米松环氧物有机溶液中，并控制两者的用量配比，可有利于避免副反应的产生，从而提高产率；同时可通过控本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种倍他米松的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将倍他米松环氧化物和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；于5℃以下，将所述含倍他米松的混合物与淬灭液混合至澄清，得到溶凊液；在所述溶凊液中滴加水进行水析，然后加入碱液，离心得到精制的倍他米松；其中，所述淬灭液包括第一有机溶剂、第二有机溶剂和水，在所述淬灭液中所述第一有机溶剂、所述第二有机溶剂和所述水的体积比为(2.5～4.5):(2.5～5.5):(1～3)；所述第一有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，所述第二有机溶剂为小分子有机醇；所述倍他米松环氧化物的结构如式(1)所示：2.如权利要求1所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，在所述溶凊液中滴加水进行水析的步骤中，通过控制所述水的滴加速度，以使体系的温度保持在0℃～5℃；和/或在所述加入加碱液的步骤中，通过控制所述碱液的加入速度，以使体系的温度保持在0℃～5℃。3.如权利要求1所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，所述淬灭液和所述水析步骤所用的水的体积比为(6～13):(10～30)。4.如权利要求1所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，在将所述含倍他米松的混合物与淬灭液混合的步骤包括如下步骤：将所述含倍他米松的混合物加入所述淬灭液中，并控制所述含倍他米松的混合物的加入速度，以使体系的温度保持在-10℃～5℃。5.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴亚克，曾春玲，靳志忠，刘喜荣，刘家贝，谢承哲，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：