一种左卡尼汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术的目的是以大孔碱性树脂为催化剂，采用一锅煮的形式提供了一种制备左卡尼汀中间体L

【技术实现步骤摘要】
一种左卡尼汀中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物与化工
，涉及一种制备左卡尼汀中间体的方法。

技术介绍

[0002]左卡尼汀(L
‑
carn it ine)，别称L
‑
肉碱、L
‑
肉毒碱、左旋肉碱、维生素BT，其化学名为(3R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基4
‑
三甲胺基丁酸。左卡尼汀的应用十分广泛：作为消化药物能帮助消化、促进食欲；作为肉碱缺乏症的治疗药物可以降血脂、减肥和治疗心血管疾病；作为营养剂可以治疗急性氨中毒、昏迷及神经系统疾病；作为机能性食品添加剂用于婴儿奶粉，促进婴儿生长发育；用于运动型饮料，提高运动员的持久力和爆发力。所以，开展左卡尼汀合成方法的研究，具有十分重要的社会效益和经济效益。
[0003]左卡尼汀的生产方法主要采用(S)
‑
环氧氯丙烷为原料，和三甲胺盐酸盐反应生成L
‑
(
‑
)
‑
氯化3
‑
氯
‑2‑
羟丙基三甲胺，然后和氰化钠反应生成L
‑
(
‑
)
‑
氯化3
‑
氰基
‑2‑
羟丙基三甲胺。再通过水解、除盐得到左卡尼汀。L
‑
(
‑
)
‑
氯化3
‑
氰基
‑2‑
羟丙基三甲胺作为左卡尼汀的重要中间体，它的制备方法一直受到大家的关注。
[0004]Eer.Pat.Appl 157315、CN106748843和孙曰圣等介绍了使用环氧氯丙烷为原料，和三甲胺盐酸盐反应生成氯化3
‑
氯
‑2‑
羟丙基三甲胺，然后和氰化钠水溶液反应生成氯化3
‑
氰基
‑2‑
羟丙基三甲胺，收率不超过75％。该方法使用了氰化钠水溶液，由于氰化钠剧毒，在氰化钠的采购、储存、使用和后处理等环节存在严重的安全隐患。该路线产生大量的无机盐氯化钠，增加了固废的处理量。整体收率也不高。
[0005]CN200480007780.7、CN102627580A和CN200910061164.4介绍了使用环氧氯丙烷为原料，在醇中和氰化物开环，得到4
‑
氯
‑3‑
羟基丁腈。CN200610021858.1介绍了使用环氧氯丙烷为原料，和氰化氢开环，得到4
‑
氯
‑3‑
羟基丁腈。收率不超过90％。这几种方法反应时间较长，产品收率偏低。
[0006]Ger.offen 3419723介绍了使用3
‑
氯
‑2‑
羟基丁腈为原料，和三甲胺反应，得到氯化3
‑
氰基
‑2‑
羟丙基三甲胺。收率最高达到97％。但从理论上看，以3
‑
氯
‑2‑
羟基丁腈为原料不可能得到氯化3
‑
氰基
‑2‑
羟丙基三甲胺。
[0007]这些报道多采用消旋的环氧氯丙烷作为原料，不涉及到手性的环氧氯丙烷。
[0008]CN201110397037.9披露了以R
‑
环氧氯丙烷、三甲胺、氢氰酸为原料，在催化剂存在下，80℃，反应6小时，一步法合成L
‑
氯化肉碱腈(L
‑
(
‑
)
‑
氯化3
‑
氰基
‑2‑
羟丙基三甲胺)。从该报道的实例来看，所用氰化氢过量11％,三甲胺过量54％。这个反应是分两步进行的，首先是R
‑
环氧氯丙烷和氰化氢为原料，在三甲胺存在下，生成L
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈；然后L
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈和三甲胺反应生成L
‑
(
‑
)
‑
氯化3
‑
氰基
‑2‑
羟丙基三甲胺。这两步反应的条件是不一样的，所以按一种反应条件来进行这两步反应，会对反应的收率等产生影响(实际收率不超过91％)。并且由于氰化氢的过量，给后续回收三甲胺的工作带来很多麻烦。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题，以大孔碱性树脂为催化剂，采用一锅煮的形式提供了一种制备左卡尼汀中间体L
‑
(
‑
)
‑
氯化3
‑
氰基
‑2‑
羟丙基三甲胺的合成方法，其特征是由如下步骤组成，以下涉及含量皆为质量百分数：
[0010](1)将R
‑
环氧氯丙烷、溶剂、大孔碱性树脂混合，在50
‑
80℃下，滴加等摩尔的氢氰酸，加毕，保温反应8
‑
12小时，液相色谱检测R
‑
环氧氯丙烷含量小于0.1％时结束反应得L
‑
(
‑
)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈溶液；反应式如下：
[0011][0012](2)将三甲胺加到L
‑
(
‑
)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈溶液中，在100
‑
150℃、1
‑
2Mpa下反应4
‑
8小时。液相色谱检测L
‑
(
‑
)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈含量小于0.2％时，结束反应，冷却后卸压，过滤，减压蒸出溶剂，冷却结晶，离心分离，用无水乙醇洗涤，真空干燥，得到含量98％以上的L
‑
(
‑
)
‑
氯化3
‑
氰基
‑2‑
羟丙基三甲胺，收率在95％以上。反应式如下：
[0013][0014]步骤1)中各原料摩尔比优选为：R
‑
环氧氯丙烷：氰化氢：三甲胺＝1：1：2.0
‑
4.0；
[0015]所述的氰化氢为液体氢氰酸；
[0016]所述的催化剂为大孔碱性树脂D731；以环氧丙烷质量为基准用量1
‑
3％；
[0017]所述溶剂为甲醇、乙醇、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、水或水与乙醇的混合溶剂中的任意一种，优选甲苯；
[0018]步骤(1)所述的滴加氢氰酸的温度50
‑
80℃；
[0019]步骤(2)所述的反应温度100
‑
150℃，反应压力1
‑
2MPa；
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左卡尼汀中间体的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：(1)将R
‑
环氧氯丙烷、溶剂、大孔碱性树脂混合，在50
‑
80℃下，滴加等摩尔的氢氰酸，加毕，保温反应8
‑
12小时，液相色谱检测R
‑
环氧氯丙烷含量小于0.1％时结束反应得L
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(
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氯
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羟基丁腈溶液；反应式如下：(2)将三甲胺加到L
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(
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氯
‑3‑
羟基丁腈溶液中，在100
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150℃、1
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2Mpa下反应4
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8小时，液相色谱检测L
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(
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)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈含量小于0.2％时，结束反应，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王彩霞，周革，
申请(专利权)人：佳尔科生物科技南通有限公司，
类型：发明
国别省市：