一种艾拉莫德中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾拉莫德中间体的制备方法，涉及医药化工技术领域，以4‑

【技术实现步骤摘要】
一种艾拉莫德中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体地来说，涉及一种艾拉莫德中间体的制备方法
。

技术介绍

[0002]艾拉莫德
(Iguratimod)
，化学名为：
N
‑
(3
‑
甲酰胺基
‑4‑
氧
‑6‑
苯氧基
‑
4H
‑1‑
苯并吡喃
‑7‑
基）
‑
甲烷磺酰胺，
CAS
号：
123663
‑
49
‑0，是一种治疗类风湿性关节炎和骨关节炎的新型药物，具有消炎镇痛的功效
。
[0003]3‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚是艾拉莫德合成的一个关键中间体，其传统的合成路线往往存在着成本高
、
产品收率低
、
对反应设备要求高
、
环境污染较大的问题，如
Chemical&PharmaceuticalBulletin
，
2000
，
48(1)
：
131
‑
139
中所公开的以4‑
氯
‑3‑
硝基苯甲醚为原料，经醚化
、
硝基还原得到3‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚，该合成路线的反应方程式如下所示：
。
[0004]该方法在醚化步骤使用高成本的叔丁醇钾作碱，反应产生的废水中含有较多的叔丁醇
、
无机盐等，且废水中高沸点有机溶剂
N,N
‑
二甲基甲酰胺的存在使得工业化的产品收率受到严重影响；与此同时，铁粉还原法会对设备产生严重的腐蚀，反应产生大量的废水
、
废酸和铁泥废渣，环保要求较高；且
《
产业结构调整指导目录
(2019
年本
)》
已将铁粉还原法对乙酰氨基酚（扑热息痛）装置列入医药领域淘汰类落后生产工艺装备，不利于工业化生产
。
[0005]而现有技术中关于3‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚的合成路线的研究，如专利申请
CN109705000A
艾拉莫德中间体及其合成方法等，其虽然均可在一定程度上减少工业三废的产生，但是，现有技术仍然存在着生产成本高，反应要求高的问题，且现有技术对于工业三废的减少效果有限，仍会产生较多的危废，后处理困难，以致污染环境，同时，现有技术的收率的提升也有限，并不适用于规模化生产，如专利申请
CN109705000A
艾拉莫德中间体及其合成方法中所公开的以4‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯酚为原料，经还原
、Ullmann
反应制得3‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚的合成路线，该合成路线的反应方程式如下所示：
。
该方法中不仅仍然使用被淘汰的铁粉还原工艺，其
Ullmann
反应的过程中亦存在一些不足，如需要高达
200℃
左右的反应温度，需要应用高价的溴苯
。
[0006]为此，需要一种新的技术方案以解决上述技术问题
。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种艾拉莫德中间体的制备方法，以解决上述
技术介绍
提
出的现有技术的生产成本和反应要求仍然较高，且现有技术对于工业三废的减少效果有限，仍会产生较多的危废，后处理困难，以致污染环境，同时，现有技术的收率的提升仍然也有限，并不适用于规模化生产的技术问题
。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：一种艾拉莫德中间体的制备方法，包括：醚化反应，即利用4‑
氯
‑3‑
硝基苯甲醚制备3‑
硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚；水合肼还原反应，即通过3‑
硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚制备3‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚；所述制备方法的反应方程式如下：
。
[0009]进一步的，具体操作流程如下：
S1、
醚化反应：向反应瓶中依次加入甲苯和苯酚后，开启搅拌，投入无机碱，并控制温度小于
40℃
；投料完毕，向反应瓶中加入4‑
氯
‑3‑
硝基
‑
苯甲醚后继续搅拌
30min
，缓慢升温至
110℃
，保温反应4‑
6h
；反应结束后，将反应液降温至
25
‑
30℃
，采用盐酸中和过量的无机碱，水洗，甲苯层蒸馏制得3‑
硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚；
S2、
水合肼还原反应：向反应瓶中依次加入醇溶剂
、3
‑
硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚
、
三氯化铁和水，搅拌条件下滴入
80%
水合肼，控制温度小于
30℃
；滴加完成后，缓慢升温至回流反应6‑
8h
；反应结束后，将反应液降温至0‑
5℃
，过滤，水洗，烘干制得3‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚
。
[0010]进一步的，步骤
S1
中，无机碱为氢氧化钠
、
氢氧化钾
、
氢化钠
、
氢化钾中的一种；步骤
S1
中，加入的4‑
氯
‑3‑
硝基
‑
苯甲醚
、
苯酚和无机碱的摩尔比为
1:1.1
‑
1.4:1.3
‑
1.6
；步骤
S2
中，醇溶剂为甲醇
、
乙醇
、
异丙醇中的一种；步骤
S2
中，加入的3‑
硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚
、
水合肼和三氯化铁的摩尔比为
1:1.5
‑
3.0:0.03
‑
0.05。
[0011]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
1、
本专利技术中以4‑
氯
‑3‑
硝基苯甲醚为原料，经醚化反应和水合肼还原反应，制备得到艾拉莫德中间体即3‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚，在整体反应路线简单的基础上，使反应过程中的原料价格低廉易得，极大地降低了整体的生产成本，且整体反应条件温和，无需过高的反应温度，对反应设备的要求也不高，操作安全度高，后处理简单方便，大大减少了工业三废，降低了环境污染，最终使本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，以4‑
氯
‑3‑
硝基苯甲醚为起始反应原料，经醚化反应和水合肼还原反应，制备得到艾拉莫德中间体即3‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚，所述制备方法的反应方程式如下：
。2.
根据权利要求1所述的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述醚化反应的具体操作流程如下：
S1、
向反应瓶中依次加入甲苯和苯酚后，开启搅拌，投入无机碱，并控制温度小于
40℃
；
S2、
投料完毕，向反应瓶中加入4‑
氯
‑3‑
硝基
‑
苯甲醚后继续搅拌一段时间，缓慢升温至一定温度后保温反应；
S3、
反应结束后，将反应液降温至一定温度，并采用盐酸中和过量的无机碱，经水洗
、
甲苯层蒸馏，制得3‑
硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚
。3.
根据权利要求2所述的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述4‑
氯
‑3‑
硝基
‑
苯甲醚
、
苯酚和无机碱的投料摩尔比为
1:1.1
‑
1.4:1.3
‑
1.6。4.
根据权利要求2所述的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠
、
氢氧化钾
、
氢化钠
、
氢化钾中的一种
。5.
根据权利要求2所述的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，醚化反应的步骤
S2
中，继续搅拌的时间为
30m...

【专利技术属性】
技术研发人员：王彩霞，周革，张强，张瑞，周树林，
申请(专利权)人：佳尔科生物科技南通有限公司，
类型：发明
国别省市：