醋酸泼尼松龙的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种醋酸泼尼松龙和泼尼松龙的制备方法，以醋酸阿奈可他为原料，依次经过生物发酵、酯化反应、溴化反应、脱溴反应制得醋酸泼尼松龙，醋酸泼尼松龙经过水解反应，制得泼尼松龙，整体收率高达81.75％，泼尼松龙HPLC面积归一含量高达99.5％。该制备方法合成路线短且成本低，适合于工业化生产，具有很高的工业化价值。业化价值。业化价值。

【技术实现步骤摘要】
醋酸泼尼松龙的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别是涉及一种醋酸泼尼松龙的制备方法。

技术介绍

[0002]醋酸泼尼松龙化学名为11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，是一种糖皮质激素类药物，外用于治疗过敏性、非感染性皮肤病和一些增生性皮肤疾患，如皮炎、湿疹、神经性皮炎、脂溢性皮炎及瘙痒症等。醋酸泼尼松龙还可用于过敏性、自身免疫性炎症疾病和胶原性疾病，如风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、肾病综合症、血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、无疱疮神经性皮炎和类湿疹等。
[0003]传统的醋酸泼尼松龙的制备方法分为生物转化和化学合成。其中，生物转化是以醋酸氢化可的松为转化底物，节杆菌发酵制备醋酸泼尼松龙，该制备方法存在底物成本高、底物投料浓度低、生产周期长和后处理过程分离困难和纯度低等不足。化学合成以17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮为原料，经溴化、脱溴、上碘、置换制备得到醋酸泼尼松龙；或以醋酸泼尼松为原料，经3位和20位酮基缩氨基脲保护、11位酮基还原、3位和20位脱保护、21-位酯化的方法制备得到醋酸泼尼松龙；但生产工艺复杂，步骤繁琐，整体收率不高，成本较高。
[0004]因此，开发一种可有效提高收率和纯度，适合于工业化生产和有效降低成本的醋酸泼尼松龙的制备方法具有重要意义。

技术实现思路

[0005]基于此，有必要提供一种醋酸泼尼松龙的制备方法，该合成方法起始物料易得，可有效提高收率和纯度，适合于工业化生产和有效降低成本。
[0006]一种醋酸泼尼松龙的制备方法，包括以下步骤：
[0007]将式(Ⅰ)化合物进行溴化反应，得到式(Ⅱ)化合物；
[0008]将式(Ⅱ)化合物进行脱溴反应，经过后处理得到式(Ⅲ)化合物醋酸泼尼松龙；
[0009]所述式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物的结构如下：
[0010][0011]所述后处理包括加入硫代硫酸钠、亚硫酸钠和次氯酸钠中的至少一种。
[0012]在其中一些实施例中，所述的醋酸泼尼松龙的制备方法中，所述后处理加入的钠
盐与式(Ⅱ)化合物的质量比为(0.15～0.35):1。
[0013]在其中一些实施例中，所述的醋酸泼尼松龙的制备方法中，所述式(Ⅰ)化合物是由式(IV)化合物经过酯化反应得到，所述式(IV)化合物的结构如下：
[0014][0015]在其中一些实施例中，所述的醋酸泼尼松龙的制备方法中，所述酯化反应使用的催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和对甲基苯磺酸中的至少一种，所述酯化反应使用的乙酰化试剂选自醋酐、乙酰氯和醋酸异丙烯酯中的至少一种。
[0016]在其中一些实施例中，所述的醋酸泼尼松龙的制备方法中，所述式(IV)化合物是由式(V)化合物醋酸阿奈可他经过生物发酵得到，所述式(V)化合物的结构如下：
[0017][0018]在其中一些实施例中，所述的醋酸泼尼松龙的制备方法中，所述生物发酵中使用的菌选自诺卡氏菌和简单节杆菌中的一种。
[0019]在其中一些实施例中，所述的醋酸泼尼松龙的制备方法中，所述溴化反应使用的溴化试剂选自二溴海因和N-溴代琥珀酰亚胺中的至少一种。
[0020]在其中一些实施例中，所述的醋酸泼尼松龙的制备方法中，所述溴化反应使用的催化剂选自硫酸、磷酸、高氯酸和氟硼酸中的至少一种。
[0021]在其中一些实施例中，所述的醋酸泼尼松龙的制备方法中，所述溴化反应使用的溶剂为有机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环和丙酮中的至少一种，所述溴化反应的反应温度为-20℃～15℃。
[0022]在其中一些实施例中，所述的醋酸泼尼松龙的制备方法中，所述脱溴反应使用的还原剂为锌和三氯化铬。
[0023]在其中一些实施例中，所述的醋酸泼尼松龙的制备方法中，所述脱溴反应使用的溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯和丙酮中的至少两种，所述脱溴反应的反应温度为10℃～25℃。
[0024]本专利技术具有如下有益效果：
[0025]本专利技术提供的醋酸泼尼松龙的制备方法中，将式(Ⅰ)化合物进行溴化反应，得到式(Ⅱ)化合物；将式(Ⅱ)化合物进行脱溴反应，经过后处理得到式(Ⅲ)化合物醋酸泼尼松龙；其中后处理中加入钠盐，破坏巯基乙酸等溶剂，达到较好的除杂效果，以及体系特殊气味大
大降低，不刺鼻，工艺更环保，方便后续操作，得到的醋酸泼尼松龙物理状态佳，适合抽滤，产品颜色白，收率高；如果不进行该后处理，会导致部分醋酸泼尼松龙产品被体系包裹或者溶解，产物颜色状态不佳，收率降低，味道刺鼻。
[0026]本申请的合成方法原料易得价廉，反应步骤少，收率高，操作简单，能有效降低成本，该方法运用到工业生产中，经济环保，具有较好的运用前景。
附图说明
[0027]图1为实施例1步骤2)制备的式(I)化合物质谱图谱；
[0028]图2为实施例1步骤2)制备的式(I)化合物1H NMR图谱；
[0029]图3为实施例1步骤2)制备的式(I)化合物
13
C NMR图谱；
[0030]图4为实施例1步骤5)制备的泼尼松龙1H NMR图谱；
[0031]图5为实施例1步骤5)制备的泼尼松龙
13
C NMR图谱。
具体实施方式
[0032]以下结合具体实施例对本专利技术的化合物及其制备方法与应用作进一步详细的说明。本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本专利技术公开内容理解更加透彻全面。
[0033]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0034]本专利技术一实施方式提供了一种醋酸泼尼松龙的合成方法，包括以下步骤S10～S20。
[0035]步骤S10：将式(Ⅰ)化合物进行溴化反应，得到式(Ⅱ)化合物；其中，式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的结构如下：
[0036][0037]步骤S20：将式(Ⅱ)化合物进行脱溴反应，经过后处理得到式(Ⅲ)化合物醋酸泼尼松龙；其中，后处理包括加入钠盐，选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠和次氯酸钠中的至少一种，式(Ⅲ)化合物的结构如下：
[0038][0039]后处理中加入钠盐，破坏巯基乙酸等溶剂，达到较好的除杂效果，以及体系特殊气味大大降低，不刺鼻，工艺更环保，方便后续操作，得到的醋酸泼尼松龙物理状态佳，较干适合抽滤，产品颜色白，收率高，颜色白，不刺鼻；如果不进行该后处理，会导致部分醋酸泼尼松龙产品被锌和三氯化铬体系包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种醋酸泼尼松龙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(Ⅰ)化合物进行溴化反应，得到式(Ⅱ)化合物；将式(Ⅱ)化合物进行脱溴反应，经过后处理得到式(Ⅲ)化合物醋酸泼尼松龙；所述式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物的结构如下：所述后处理包括加入钠盐，所述钠盐选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠和次氯酸钠中的至少一种。2.如权利要求1所述的醋酸泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述后处理加入的钠盐与式(Ⅱ)化合物的质量比为(0.15～0.35):1。3.如权利要求1所述的醋酸泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物是由式(IV)化合物经过酯化反应得到，所述式(IV)化合物的结构如下：4.如权利要求3所述的醋酸泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述酯化反应使用的催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和对甲基苯磺酸中的至少一种，所述酯化反应使用的乙酰化试剂选自醋酐、乙酰氯和醋酸异丙烯酯中的至少一种。5.如权利要求1所述的醋酸泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述式(IV)化合物是由式(V)化合物醋酸阿奈可他经过生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴亚克，曾春玲，靳志忠，文智彬，刘喜荣，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：