一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法。甲基泼尼松中间体式Ⅲ化合物的制备方法包括：在保护气氛下，向式Ⅰ化合物中加入催化剂和保护剂，随后升温进行回流反应；其中，所述催化剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯和原丙酸三丁酯中的至少一种，所述保护剂选自乙二醇和丙三醇中的至少一种。甲基泼尼松的制备方法，包括：步骤一：以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物；步骤二：采用上述制备方法，以式Ⅰ化合物为原料制备式Ⅲ化合物；步骤三：以式Ⅲ化合物为原料制备甲基泼尼松。本发明专利技术的制备方法高效、绿色、环保，甲基泼尼松产品的HPLC含量达到99％以上，收率80％以上。收率80％以上。收率80％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其是涉及一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]甲基泼尼松(Cortisone Acetate)的化学名称为16β-甲基-17α，21-二羟基孕甾-2，4-二烯-3，11，20-三酮，是第二代甾体类糖皮质激素药物。在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、脑水肿、风湿病、急性支气管炎、皮肤病、红斑狼疮、肿瘤化疗引起的恶心、呕吐等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。
[0003]甲基泼尼松的结构式：
[0004][0005]公开号为CN107312052A的中国专利申请公开了一种甲基泼尼松的制备方法，其以16β-甲基-9(11)-环氧-17α，21-二羟基孕甾-2，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(简称为醋酸DB-11)为原料，经与氢溴酸反应进行9,11位溴羟化，得到中间体Ⅰ(9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙)；中间体Ⅰ再用缚酸剂和钯碳催化氢化脱溴、精制得到中间体Ⅱ(16b甲基-醋酸泼尼松龙)；中间体Ⅱ再与强氧化剂反应生成中间体Ⅲ(醋酸甲基泼尼松)；中间体Ⅲ再经过水解，得到甲基泼尼松Ⅳ。具体合成路线如下：
[0006][0007]上述方法中，脱溴步骤采用碳酸铵、醋酸铵等缚酸剂，从而产生大量高氨氮废水和含钯碳的危废物；同时，氧化步骤采用甲苯等有机溶剂，从而产生大量含甲苯废水，对环境污染较严重。特别是，上述四步合成重量收率仅为52-55％，工艺过程繁琐，周期较长，废水量较大，不符合当前绿色环保的经营理念。
[0008]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法，该制备方法高效、绿色、环保，甲基泼尼松产品的HPLC含量达到99％以上，收率80％以上。
[0010]本专利技术第一方面提供一种式Ⅲ化合物(即甲基泼尼松中间体：醋酸甲基泼尼松，简称化合物Ⅲ)的制备方法，包括：在保护气氛下，向式Ⅰ化合物中加入催化剂和保护剂，随后升温进行回流反应：
[0011][0012]其中，所述催化剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯和原丙酸三丁酯中的至少一种，所述保护剂选自乙二醇和丙三醇中的至少一种；优选地，所述催化剂为原甲酸三乙酯(又名三乙氧基甲烷)，所述保护剂为乙二醇。
[0013]在本专利技术中，式Ⅰ化合物(9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙，简称为化合物Ⅰ)可以采用本领域的常规方法进行制备，例如可以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物。
[0014]在本专利技术中，保护气氛可以为氮气保护气氛。
[0015]本专利技术对催化剂和保护剂的用量不作严格限制；在以醋酸DB-11为起始原料进行制备时，每1g醋酸DB-11可以加入0.2-2.0mL催化剂和0.5-2.0mL保护剂。
[0016]本专利技术对回流反应的温度和时间不作严格限制；具体地，可以控制所述回流反应的温度为50-100℃，优选为75-95℃。此外，可以控制所述回流反应的时间为8h以上；更具体地，可以采用TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)进行检测，至反应原料反应彻底时结束反应。
[0017]进一步地，上述式Ⅲ化合物的制备方法，还包括：对所述回流反应的产物进行提纯。
[0018]对回流反应产物的提纯方式不作严格限制，例如可以向所述回流反应的产物加入水解酸，在搅拌下进行反应，随后浓缩、过滤；其中，所述水解酸为有机酸或无机酸，有机酸选自甲酸和乙酸中的至少一种，所述无机酸选自稀盐酸和稀硫酸中的至少一种。进一步地，所述稀盐酸的质量含量为10-20％，所述稀硫酸的质量含量为10-20％。此外，在以醋酸DB-11为起始原料时，每1g醋酸DB-11可以加入1.0-5.0mL水解酸；在搅拌下进行反应的时间为5h以上。
[0019]上述式Ⅲ化合物的制备方法遵循绿色环保的生产理念，采用卤代与重排反应的合并，实现“一锅烩”，缩短了生产周期，减少了废水排放；式Ⅲ化合物(醋酸甲基泼尼松)的HPLC含量达到97％以上，收率达到89％以上。
[0020]本专利技术第二方面提供一种甲基泼尼松的制备方法，包括如下步骤：
[0021]步骤一：以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物；
[0022]步骤二：采用上述制备方法，以式Ⅰ化合物为原料制备式Ⅲ化合物；
[0023]步骤三：以式Ⅲ化合物为原料制备甲基泼尼松(式Ⅳ化合物，简称化合物Ⅳ)。
[0024]本专利技术的甲基泼尼松的具体合成路线如下：
[0025][0026]本专利技术的步骤一是以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物；对式Ⅰ化合物的制备方法不作严格限制，可以采用本领域的常规方法进行。
[0027]在一实施方式中，步骤一可以包括：在保护气氛下，将醋酸DB-11加入有机溶剂中，随后加入卤化试剂和有机酸催化剂，在搅拌下进行加成反应。
[0028]其中，所述有机溶剂为乙酸酯类溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的至少一种；所述卤化试剂为氢卤酸，优选为氢溴酸；所述有机酸催化剂选自冰醋酸和甲酸中的至少一种，优选为冰醋酸。
[0029]进一步地，每1g醋酸DB-11可以加入0.5-2g卤化试剂和0.1-1mL有机酸催化剂。此外，可以控制所述加成反应的温度为-10℃至30℃，更优选为20-25℃；可以控制所述加成反应的时间为4-6h。
[0030]进一步地，步骤一还可以包括：对所述加成反应的产物进行提纯。对加成反应产物的提纯方式不作严格限制；在一实施方式中，对所述加成反应的产物进行提纯可以包括：所述加成反应的产物静置分层，分离下层水相，对上层有机相进行水洗并分离水相，得到有机相。
[0031]本专利技术的步骤二是以式Ⅰ化合物为原料制备式Ⅲ化合物。对各物质的用量不作严格限制；具体地，醋酸DB-11、卤化试剂、有机酸催化剂、催化剂、保护剂和水解酸的用量w(g)：w(g)：v(mL)：v(mL)：v(mL)：v(mL)可以为1：(0.5-2)：(0.1-1)：(0.2-2.0):(0.5-2.0)：(1.0-5.0)。
[0032]本专利技术的步骤三是以式Ⅲ化合物为原料制备甲基泼尼松。在一实施方式中，步骤三可以包括：在保护气氛下，将化合物Ⅲ加入到有机溶剂中，随后加入碱液进行水解反应；其中，所述有机溶剂包括第一有机溶剂和第二有机溶剂，其中第一有机溶剂为碳原子数小于6的醇、酮或醚，第二有机溶剂为氯代烷；所述碱液中的碱包括金属碱，还可以包括碳酸氢
钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；其中，所述碱液中碱的质量含量为3-5％。
[0033]进一步地，式Ⅲ化合物与碱液中的碱的质量配比为1：0.01-0.1。在本专利技术中，可以控制所述水解反应的温度为0-20℃，更优选为0-5℃；可以控制所述水解反应的时间为60min以上。
[0034]进一步地，步骤三还可以包括：对所述水解反应的产物进行提纯。在一实施方式中，对所述水解本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，包括：在保护气氛下，向式Ⅰ化合物中加入催化剂和保护剂，随后升温进行回流反应：其中，所述催化剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯和原丙酸三丁酯中的至少一种，所述保护剂选自乙二醇和丙三醇中的至少一种；优选地，所述催化剂为原甲酸三乙酯，所述保护剂为乙二醇；优选地，以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，控制所述回流反应的温度为50-100℃，优选为75-95℃；优选地，控制所述回流反应的时间为8h以上；优选地，每1g醋酸DB-11加入0.2-2.0mL催化剂和0.5-2.0mL保护剂。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：对所述回流反应的产物进行提纯；优选地，对所述回流反应的产物进行提纯包括：向所述回流反应的产物加入水解酸，在搅拌下进行反应，随后浓缩、过滤；优选地，所述水解酸为有机酸或无机酸；优选地，所述有机酸选自甲酸和乙酸中的至少一种，所述无机酸选自稀盐酸和稀硫酸中的至少一种；优选地，所述稀盐酸的质量含量为10-20％，所述稀硫酸的质量含量为10-20％；优选地，在搅拌下进行反应的时间为5h以上；优选地，每1g醋酸DB-11加入1.0-5.0mL水解酸。4.一种甲基泼尼松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物；步骤二：采用权利要求1-3任一所述的制备方法，以式Ⅰ化合物为原料制备式Ⅲ化合物；步骤三：以式Ⅲ化合物为原料制备甲基泼尼松。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤一包括：在保护气氛下，将醋酸DB-11加入有机溶剂中，随后加入卤化试剂和有机酸催化剂，在搅拌下进行加成反应；优选地，所述有机溶剂为乙酸酯类溶剂，更优选为乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的至少一种；优选地，所述卤化试剂为氢卤酸，更优选为氢溴酸；优选地，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海波，王瑞玲，李合兴，牛志刚，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：