异二聚体组合物及用于治疗眼部病症的方法技术

本文描述了可加工的组合物，所述组合物包含在其游离形式可加工的至少一个部分。本文还描述了用于治疗眼部疾病或病症的组合物和方法，所述眼部疾病或病症包括青光眼、睑缘炎、眼部炎症、糖尿病性黄斑水肿、后部炎症、前部炎症、黄斑变性(例如，湿性黄斑变性(AMD)或干性AMD)、白内障手术后和视网膜静脉阻塞。所述组合物和方法包含呈现抗炎活性、降低眼内压(IOP)和/或其他期望的活性的类固醇和前列腺素。在眼睛中注射所述组合物为患有眼部病症的患者提供治疗性益处。患者提供治疗性益处。患者提供治疗性益处。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异二聚体组合物及用于治疗眼部病症的方法
交叉引用
[0001]本申请要求2020年5月1日提交的美国临时申请号63/019,182的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文中。

技术介绍

[0002]前列腺素(前列腺素类似物)是治疗青光眼的一线药物，可用于治疗其他眼部病症。在一些情况下，前列腺素有助于降低眼内压(IOP)，这是青光眼的主要风险因素。通常，前列腺素是以滴眼液的形式在眼科上进行配制和递送。然而，为了提供功效，经常需要频繁地眼部施用前列腺素。例如，已报道，每天服用一次拉坦前列素，平均IOP降低约35％。

技术实现思路

[0003]在某些实施方案中，本文提供了包含第一自由基(D1)和第二自由基(D2)的化合物(例如，具有式：D1
‑
L
‑
D2)。在某些情况下，D1是可加工性基团(本文中也称为可加工性自由基)，L是接头，且D2是药物(本文中也称为药物自由基)。在某些实施方案中，L是可水解的接头或键，以至当(例如，眼部)施用式D1
‑
L
‑
D2的化合物时(或当存本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，所述第一自由基包含式(I)的结构：其中：为单键或双键；每个R
a
、R
b
和R
c
独立地选自氧代、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；或R
a
、R
b
或R
c
中的任一个与R
a
、R
b
或R
c
中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；X1、X2、X3和X4各自独立地选自键和Q
y
，其中每个Q独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
S(R)
x
‑
和
‑
C(R)
z
‑
；m、n和o中的每一个独立地为0
‑
6；每个x独立地为0
‑
5；每个y独立地为1
‑
3；每个z独立地为1或2；每个R独立地选自氢、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇(例如，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代)；或一个R与另一个R一起形成氧代；且所述第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且所述第一自由基(例如，类固醇)不同于所述第二自由基；其中，所述第一自由基、所述第二自由基，或所述第一自由基和所述第二自由基两者不是类固醇；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，所述第一自由基包含式(IA)的结构：其中：为单键或双键；
每个R
a
、R
b
和R
c
独立地选自氧代、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；或R
a
、R
b
或R
c
中的任一个与R
a
、R
b
或R
c
中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；m、n和o中的每一个独立地为0
‑
6；且所述第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且所述第一自由基(例如，类固醇)不同于所述第二自由基；其中，所述第一自由基、所述第二自由基，或所述第一自由基和所述第二自由基两者不是类固醇；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，所述第一自由基包含式(IB)的结构：所述第一自由基包含式(IB)的结构：其中：为单键或双键；每个R
a
、R
b
、R
c
和R
d
独立地选自氧代、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；或R
a
、R
b
、R
c
和R
d
中的任一个与R
a
、R
b
、R
c
和R
d
中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；m、n、o和p中的每一个独立地为0
‑
6；且所述第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且所述第一自由基(例如，类固醇)不同于所述第二自由基；其中，所述第一自由基、所述第二自由基，或所述第一自由基和所述第二自由基两者不是类固醇；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。4.一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，所述第一自由基包含式(IC)的结构：
其中：为单键或双键；R
a
为氢、
‑
OH或氧代；每个R
a
’
独立地选自氢、
‑
OH、卤素、C1‑
C3烷基和烷氧基；R
a”为不存在、氢或C1‑
C3烷基；R
b
为不存在、氢、卤素或C1‑
C3烷基；R
b
’
为氢、卤素、
‑
OH、氧代或C1‑
C3烷基；R
b”为氢或
‑
OH；每个R
c
独立地为氢、
‑
OH、氧代或C1‑
C3烷基；每个R
c
’
独立地为氢或C1‑
C3烷基；R
c”为氢、
‑
OH、C1‑
C3烷基或
‑
C(＝O)H；每个R
d
独立地为氢、
‑
OH、
‑
COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个R
d
一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代；R
d
’
为氢、
‑
OH、C1‑
C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基；或一个R
d
与R
d
’
一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；且所述第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且所述第一自由基(例如，类固醇)不同于所述第二自由基；其中，所述第一自由基、所述第二自由基，或所述第一自由基和所述第二自由基两者不是类固醇；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.根据权利要求4所述的化合物，其中一个R
d
与R
d
’
一起形成取代的杂环烷基。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
d
的所述烷基或杂烷基被以下中的一个或多个取代：
‑
SH、
‑
OH、
‑
COOH、氧代、卤素、氨基、烷基(例如，烯基、炔基)、杂烷基、酯、酰胺、磺酸和砜。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基和所述第二自由基通过接头(例如，键)而连接。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基通过所述第一自由基的R
a
、R
b
、R
c
或R
d
中的任一个而与所述第二自由基连接。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基通过R
a
、R
b
、R
c
或R
d
中的任一个而与所述第二自由基连接，且其中所述第一自由基与所述第二自由基连接所通过的所述R
a
、R
b
、R
c
或R
d
包含羟基自由基(例如，当与所述接头或所述第二自由基(其中所述接头为键)一起时，形成醚)、硫醇自由基(例如，当与所述接头或所述第二自由基(其中所述接
头为键)一起时，形成硫醚)、或羧酸酯自由基(例如，当与所述接头或所述第二自由基(其中所述接头为键)一起时，形成酯或碳酸酯)。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述第一自由基与所述第二自由基连接所通过的所述R
a
、R
b
、R
c
或R
d
包含羟基自由基，所述羟基自由基与所述接头或与所述第二自由基一起形成醚。11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述第一自由基与所述第二自由基连接所通过的所述R
a
、R
b
、R
c
或R
d
包含硫醇自由基，所述硫醇自由基与所述接头或与所述第二自由基一起形成硫醚。12.根据权利要求9所述的化合物，其中所述第一自由基与所述第二自由基连接所通过的所述R
a
、R
b
、R
c
或R
d
包含羧酸酯自由基，所述羧酸酯自由基与所述接头或与所述第二自由基一起形成酯或碳酸酯。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基和所述第二自由基均由式(I)、式(IA)或式(IB)的三元环体系组成。14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中式(I)、式(IA)或式(IB)的所述自由基是类固醇、阿片类激动剂、阿片类拮抗剂、肾上腺素能受体拮抗剂(例如，β
‑
阻滞剂、α
‑
1阻滞剂)或5
‑
羟色胺能拮抗剂(例如，5
‑
羟色胺5
‑
HT3受体拮抗剂)。15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是抗炎剂、抗精神病剂(例如，典型抗精神病剂、非典型抗精神疾病剂、精神分裂症或诸如此类)或诸如此类。16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基是降眼内压(IOP)剂。17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是抗炎剂，且所述第二自由基是降眼内压(IOP)剂。18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是降IOP类固醇(例如，阿奈可他(例如，脱醋酸阿奈可他))或良性类固醇(例如，胆固醇)且所述第二自由基是降IOP剂。19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述降IOP剂是β
‑
阻滞剂。20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述β
‑
阻滞剂是噻吗洛尔。21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是处于其游离形式的固体(例如，具有至少30℃的熔点)。22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基是处于其游离形式的液体(例如，具有小于30℃的熔点)。23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是类固醇(例如，地塞米松、阿奈可他(例如，脱醋酸阿奈可他)等)。24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述类固醇是皮质类固醇(例如，糖皮质激素或盐皮质激素)、性类固醇、神经类固醇、氨基类固醇或开环类固醇。25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是或衍生自阿奈可他(例如，醋酸阿奈可他或脱醋酸阿奈可他)。26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基不是类固醇，或其中所述第二自由基不具有式(I)或(IA)或(IB)中的任一个的结构。
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基是药物。28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述药物是前列腺素。29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述前列腺素选自拉坦前列素、拉坦前列素酸、曲伏前列素、曲伏前列素酸、他氟前列素、他氟前列素酸、比马前列素、比马前列素酸、sepetaprost和sepetaprost酸，或上述任一个的片段或自由基。30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是类固醇，且所述第二自由基是前列腺素。31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基具有式(II)的结构：其中：R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；或R1、R2、R3、R4或R5中的任两个一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基；X选自
‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
S(R)
a
‑
和
‑
C(R)
b
‑
；a独立地为0
‑
2；且b独立地为1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。32.根据权利要求31所述的化合物，其中R4为被
‑
COOH、
‑
CONH2和烷基(例如，亚烷基或烯基)中的一个或多个取代的烷基。33.根据权利要求31或32所述的化合物，其中X为S、
‑
C(R)1‑
或
‑
C(R)2‑
。34.根据权利要求31
‑
33中任一项所述的化合物，其中X为
‑
CH
‑
或
‑
CH2‑
。35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基具有式(IIA)的结构：构：其中：R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所
述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；且R6和R6’
各自独立地为氢、卤素、烷基，或R6和R6’
一起形成氧代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。36.根据权利要求35所述的化合物，其中R6和R6’
各自独立地为氟。37.根据权利要求35所述的化合物，其中R6为H或甲基且R6’
为
‑
OH。38.根据权利要求35所述的化合物，其中R6和R6’
一起形成氧代。39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R3各自独立地为
‑
OH或氧代。40.根据权利要求30所述的化合物，其中R3和R4一起形成被烷基(例如，烯基)取代的杂环烷基，所述烷基被
‑
COOH取代。41.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基具有式(IIB)的结构：其中：R1、R2和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；R
6”是氧代或
‑
OH；Y1和Y2各自独立地为键或亚烷基；G是O或CH2；g是1或2；且R
10
是烷基或氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。42.根据权利要求31
‑
41所述的化合物，其中R1是氧代或
‑
OH。43.根据权利要求31
‑
42所述的化合物，其中R2是氢。44.根据权利要求31
‑
43中任一项所述的化合物，其中R5选自以下中的一个或多个：
‑
O
‑
、
‑
OH、卤素、烷基(例如，炔基)、芳基，其中所述烷基(例如，炔基)和芳基任选地被烷基(例如，氟烷基)、卤素和
‑
OH中的一个或多个取代。45.根据权利要求31
‑
44中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的芳基或任选取代的
‑
O
‑
芳基。46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述芳基或O
‑
芳基各自独立地为未取代的或被卤素或卤代烷基中的一个或多个取代。
47.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基和所述第二自由基通过接头(例如，可水解性接头)而连接。48.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基和所述第二自由基通过键而连接。49.一种式(III)的化合物：49.一种式(III)的化合物：其中：为单键或双键；每个R
a
、R
b
、R
c
和R
d
独立地选自氧代、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、炔基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；或R
a
、R
b
、R
c
和R
d
中的任一个与R
a
、R
b
、R
c
和R
d
中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；m、n、o和p中的每一个独立地为0
‑
6；每个R独立地选自氢、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，或与另一个R一起形成氧代；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；且L是接头，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。50.一种式(IV)的化合物：其中：为单键或双键；R
a
为氢、
‑
OH或氧代；
每个R
a
’
独立地选自氢、
‑
OH、卤素、C1‑
C3烷基和烷氧基；R
a”为不存在、氢或C1‑
C3烷基；R
b
为不存在、氢、卤素或C1‑
C3烷基；R
b
’
为氢、卤素、
‑
OH、氧代或C1‑
C3烷基；R
b”为氢或
‑
OH；每个R
c
独立地为氢、
‑
OH、氧代或C1‑
C3烷基；每个R
c
’
独立地为氢或C1‑
C3烷基；R
c”为氢、
‑
OH、C1‑
C3烷基或
‑
C(＝O)H；每个R
d
独立地为氢、
‑
OH、
‑
COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个R
d
一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代；R
d
’
为氢、
‑
OH、C1‑
C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基；或一个R
d
与R
d
’
一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；且R6和R6’
各自独立地为氢、卤素、烷基，或R6和R6’
一起形成氧代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。51.一种式(V)的化合物：其中：为单键或双键；R
a
为氢、
‑
OH或氧代；每个R
a
’
独立地选自氢、
‑
OH、卤素、C1‑
C3烷基和烷氧基；R
a”为不存在、氢或C1‑
C3烷基；R
b
为不存在、氢、卤素或C1‑
C3烷基；R
b
’
为氢、卤素、
‑
OH、氧代或C1‑
C3烷基；R
b”为氢或
‑
OH；每个R
c
独立地为氢、
‑
OH、氧代或C1‑
C3烷基；每个R
c
’
独立地为氢或C1‑
C3烷基；R
c”为氢、
‑
OH、C1‑
C3烷基或
‑
C(＝O)H；每个R
d
独立地为氢、
‑
OH、
‑
COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个R
d
一
起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代；R
d
’
为氢、
‑
OH、C1‑
C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基；或一个R
d
与R
d
’
一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；R1、R2和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；R
6”是氧代或
‑
OH；Y1和Y2各自独立地为键或亚烷基；G是O或CH2；g是1或2；R
10
是烷基或H；且L是接头，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。52.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
a
、R
a
’
、R
b
、R
b
’
、R
b”、R
c
、R
c”、R
d
或R
d
’
中的任一个是酯自由基、羟基自由基或羧酸酯自由基，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’
、R
6”或R
10
中的任一个是硫醇自由基、羟基自由基或羧酸酯自由基。53.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
a
、R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊恩，
申请(专利权)人：波纹疗法公司，
类型：发明
国别省市：