甾体化合物9位上氟的方法和应用技术

本发明专利技术提供一种甾体化合物9位上氟的方法和应用，涉及化学合成技术领域。本发明专利技术以式I化合物为起始原料，与第一溴化试剂、第二溴化试剂和盐酸发生9,11位溴羟反应得到式II化合物，式II化合物与氟试剂发生9位置换反应，得到9位氟代甾体化合物。本发明专利技术反应条件温和，避免高氯酸、氟化氢溶液等高毒性、强腐蚀性的试剂，对环境友好，路线短，便于操作，更适合工业化生产。产。

【技术实现步骤摘要】
甾体化合物9位上氟的方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种甾体化合物9位上氟的方法和应用。

技术介绍

[0002]甾体激素类药物用作治疗炎症已经有数十年时间。甾体化合物通过与病灶组织细胞内的糖皮质激素受体结合，能够抑制炎症趋化因子以及炎症发生发展整个过程，从而达到抗炎的效果。常见的甾体激素类药如氟氢松、地塞米松、倍他米松、氟米龙和双氟拉松等。
[0003]上述药物的9位均含有氟，9位氟代甾体化合物成为一个重要的中间体。目前9位上氟通常采用9,11位溴羟反应、环氧反应、开环上氟反应得到。反应式如下：
[0004][0005]例如，专利CN 103509075 A和CN 107056864 A均公开了在溴羟反应中使用强腐蚀的高氯酸、氟硼酸、硫酸或对甲苯磺酸等，且需要0℃左右的低温环境，反应条件苛刻；环氧反应中使用大量的碱溶液；开环反应中使用高毒性、高腐蚀性的氢氟酸。上述方法使用高毒性、强腐蚀性的试剂、反应条件苛刻，对环境和操作人员极为不利，不适宜工业化。
[0006]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0007]本专利技术的主要目的在于提供一种甾体化合物9位上氟的方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0008]作为本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种甾体化合物9位上氟的方法，包括以下步骤：
[0009](a)式I化合物与第一溴化试剂、第二溴化试剂和盐酸反应，得到式II化合物；
[0010](b)式II化合物与氟试剂反应，得到式III化合物；
[0011][0012]其中，化合物I、化合物II和化合物III结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择，且：
[0013]R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F，Cl，Br，I；
[0014]R2＝H、OH或甲基；
[0015]R3＝H、OH或OCOR5，R5为六个碳以内的烷基；
[0016]R4＝CH2R6，R6＝H、OH或OCOR7，R7为六个碳以内的烷基；
[0017]虚线为双键或单键。
[0018]进一步的，包括以下步骤：
[0019](a)式I化合物与第一溴化试剂、第二溴化试剂和盐酸反应，得到式II化合物；
[0020](b)式II化合物与氟试剂反应，得到式III化合物；
[0021][0022]其中，化合物I、化合物II和化合物III结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择，且：
[0023]R1＝H、甲基或F；
[0024]R2＝H或甲基；
[0025]R3＝OH或OCOR5，R5为三个碳以内的烷基；
[0026]R4＝CH2R6，R6＝H、OH或OCOR7，R7为三个碳以内的烷基；
[0027]虚线为双键或单键。
[0028]进一步的，所述步骤(a)中，所述第一溴化试剂选自NBS(N
‑
溴代丁二酰亚胺)、二溴海因、N
‑
溴代乙酰胺或溴化盐中的一种或几种。
[0029]进一步的，所述步骤(a)中，所述溴化盐选自溴化钠、溴化钾或溴化铵中的一种或几种。
[0030]进一步的，所述步骤(a)中，所述第二溴化试剂选自溴酸盐。
[0031]进一步的，所述步骤(a)中，所述溴酸盐选自溴酸钠或溴酸钾。
[0032]进一步的，所述步骤(a)中，所用有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或醋酸异丙酯中的一种或几种。
[0033]进一步的，所述步骤(a)中，所述盐酸与式I化合物的质量体积比为(0.1～0.5)：1g/mL。
[0034]在本专利技术中，所述步骤(a)中，盐酸与式I化合物的典型但非限制性的质量体积比
[0052][0053]在氮气保护下，向反应瓶中加入200mL丙酮、10.0g(0.028mol)化合物I、1mL盐酸、7.5g NBS、9.4g溴酸钾，15℃保温反应，TLC监测至无式I化合物。向体系中加入100mL 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到12.6g式II化合物，收率为99.1％，HPLC纯度99.1％。
[0054]实施例1
‑2[0055][0056]在氮气保护下，向反应瓶中加入200mL四氢呋喃、10.0g(0.021mol)化合物I、2mL盐酸、12.2g二溴海因、6.4g溴酸钠，20℃保温反应，TLC监测至无式I化合物。向体系中加入100mL 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到11.9g式II化合物，收率为98.6％，HPLC纯度98.7％。
[0057]实施例1
‑3[0058][0059]在氮气保护下，向反应瓶中加入200mL乙腈、10.0g(0.025mol)化合物I、3mL盐酸、
[0067][0068]在氮气保护下，向反应瓶中加入200mL醋酸异丙酯、10.0g(0.030mol)化合物I、3mL盐酸、8.9g溴化铵、7.6g溴酸钾，50℃保温反应，TLC监测至无式I化合物。向体系中加入100mL 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到12.6g式II化合物，收率为99.0％，HPLC纯度99.2％。
[0069]实施例1
‑7[0070][0071]在氮气保护下，向反应瓶中加入200mL乙腈、10.0g(0.025mol)化合物I、3mL盐酸、4.4g N
‑
溴代乙酰胺、11.8g溴酸钾，25℃保温反应，TLC监测至无式I化合物。向体系中加入100mL 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到11.8g式II化合物，收率为94.4％，HPLC纯度97.3％。
[0072]实施例1
‑8[0073][0074]在氮气保护下，向反应瓶中加入200mL乙腈、10.0g(0.025mol)化合物I、3mL盐酸、
[0083][0084]氮气保护下，向反应瓶内加入50mL乙腈、10.0g(0.022mol)化合物II、2.8g氟化银，15℃保温反应，TLC监测至无式II化合物。将反应液稀释入1000mL冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.6g式III化合物(倍他米松)，收率98.8％，HPLC纯度98.7％。
[0085]实施例2
‑2[0086][0087]氮气保护下，向反应瓶内加入50mL丙酮、10.0g(0.018mol)化合物II、2.0g氟化钾，20℃保温反应，TLC监测至无式II化合物。将反应液稀释入1000mL冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.9g式III化合物(丙酸倍他米松)，收率99.2％，HPLC纯度99.0％。
[0088]实施例2
‑3[0089][0090]氮气保护下，向反应瓶内加入50mL四氢呋喃、10.0g(0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甾体化合物9位上氟的方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)式I化合物与第一溴化试剂、第二溴化试剂和盐酸反应，得到式II化合物；(b)式II化合物与氟试剂反应，得到式III化合物；其中，化合物I、化合物II和化合物III结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择，且：R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F，Cl，Br，I；R2＝H、OH或甲基；R3＝H、OH或OCOR5，R5为六个碳以内的烷基；R4＝CH2R6，R6＝H、OH或OCOR7，R7为六个碳以内的烷基；虚线为双键或单键。2.根据权利要求1所述的甾体化合物9位上氟的方法，包括以下步骤：(a)式I化合物与第一溴化试剂、第二溴化试剂和盐酸反应，得到式II化合物；(b)式II化合物与氟试剂反应，得到式III化合物；其中，化合物I、化合物II和化合物III结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择，且：R1＝H、甲基或F；R2＝H或甲基；R3＝OH或OCOR5，R5为三个碳以内的烷基；R4＝CH2R6，R6＝H、OH或OCOR7，R7为三个碳以内的烷基；虚线为双键或单键。3.根据权利要求1或2所述的甾体化合物9位上氟的方法，所述步骤(a)中，所述第一溴化试剂选自NBS、二溴海因、N
‑
溴代乙酰胺或溴化盐中的一种或几种；所述第二溴化试剂选自溴酸盐；所述溴化盐选自溴化钠、溴化钾或溴化铵中的一种或几种；所述溴酸盐选自溴酸钠或溴酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐卫华，李蕾，
申请(专利权)人：天津药业研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：