C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法和应用，涉及化学合成技术领域。C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法，包括如下步骤：将式I化合物在酸性条件下用氧化剂处理，得到精制后的式I化合物。本发明专利技术通过化学法对式I化合物进行精制提纯，在酸性条件下，氧化剂选择性与C1,2位未脱氢杂质及其他杂质反应，使杂质被破坏，随母液被除去，从而达到除杂而不引进新杂质的效果，不仅降低了C1,2位未脱氢杂质及其他杂质在产品中的含量，提高了产品质量。此外，无需反复精制操作，缩短了工序步骤，降低了处理成本。处理成本。处理成本。

【技术实现步骤摘要】
C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法和应用。

技术介绍

[0002]甾体药物具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克等药理作用。随着时代的不断发展，甾体药物已经成为仅次于抗生素的第二大类药物。甾体激素类药物分类：肾上腺皮质激素，包括氢化可的松，强的松等，可治疗阿狄森氏症，抗炎，抗过敏，抗休克的等；蛋白同化激素，其主要生理功能是抑制蛋白异化和促进蛋白合成，主要用于治疗蛋白质增加和合成不足引起的疾病；性激素，包括雌性激素、雄性激素和孕激素。
[0003]甾体药物母核A环C1,2位引入双键后，能成倍增加抗炎活性。目前，许多临床上常用重要甾体化合物的生产，特别是大多数具有抗炎能力的肾上腺皮质激素的生产均涉及C1,2位脱氢反应，如醋酸泼尼松等。甾体化合物的1,2位脱氢的方法一般包括化学法和微生物发酵法。化学法脱氢一般需要使用SeO2，收率比较低，而且SeO2对环境污染很大，目前已逐渐被生物法取代。微生物发酵法脱氢，现在应用较多的菌种是节杆菌，虽然避免了化学法的上述缺陷，但存在着底物浓度低、转化时间长、转化率和收率都比较低、分离纯化比较困难等缺点。在生物脱氢产物中往往包含众多杂质，尤其是C1,2位未脱氢杂质由于与脱氢产物性质接近，分子量相差很小，导致常规的硅胶柱分离方法和根据分子量分离的凝胶柱分离方法对于脱氢产物中的C1,2位未脱氢杂质的去除效果很不理想，因此，目前对C1,2位脱氢甾体化合物精制去除C1,2位未脱氢杂质仍然是一个难题。德国专利DE1252677报道了醋酸泼尼松使用二氯乙烷结晶的精制工艺，但该工艺不仅收率低，只有75％，而且精制中需要使用大量的一类溶剂二氯乙烷，给环境和人员健康造成威胁。
[0004]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的主要目的在于提供一种C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0006]作为本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法，包括如下步骤：
[0007]将式I化合物在酸性条件下用氧化剂处理，得到精制后的式I化合物，所述式I化合物的结构式如下：
[0008][0009]其中，式I化合物结构式中所示的R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选择，且：
[0010]R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0011]R2＝H或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0012]R3＝H、羰基或OH；
[0013]或，R2，
[0014]R4＝H、OH或甲基；
[0015]R5＝H、OH、R7、OR7、OCOR7或OCOOR7，R7为六个碳以内的烷基；
[0016]R6＝COCH2OH、COCH2OCOR8、OCOR8、COR8，R8为六个碳以内的烷基。
[0017]本专利技术中式I化合物由式II化合物的母核A环C1,2位引入双键后得到的，所述式II化合物的结构式如下：
[0018][0019]其中，式II化合物结构式中所示的R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选择，且：
[0020]R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0021]R2＝H或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；
[0022]R3＝H、羰基或OH；
[0023]或，R2，
[0024]R4＝H、OH或甲基；
[0025]R5＝H、OH、R7、OR7、OCOR7或OCOOR7，R7为六个碳以内的烷基；
[0026]R6＝COCH2OH、COCH2OCOR8、OCOR8、COR8，R8为六个碳以内的烷基。
[0027]现有生物脱氢工艺并不能使式II化合物的母核A环C1,2位完全脱氢，脱氢产物式I化合物与式II化合物性质接近，且分子量相差很小，使得C1,2位未脱氢的式II化合物成为式I化合物的杂质之一。此外，脱氢产物式I化合物中的杂质包括但不限于式II化合物。采用现有技术中的精制方法并不理想。
[0028]本专利技术通过化学法对式I化合物进行精制提纯，在酸性条件下，氧化剂选择性与C1,2位未脱氢杂质及其他杂质反应，使杂质被破坏，随母液被除去，从而达到除杂而不引进新杂质的效果，不仅降低了C1,2位未脱氢杂质及其他杂质在产品中的含量，提高了产品质量。此外，无需反复精制操作，缩短了工序步骤，降低了处理成本。
[0029]进一步的，式I化合物结构式中所示的R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选择，且：
[0030]R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F；
[0031]R2＝H或卤素，卤素＝F；
[0032]R3＝H、羰基或OH；
[0033]或，R2，
[0034]R4＝H或甲基；
[0035]R5＝H、OH或OCOR7，R7为四个碳以内的烷基；
[0036]R6＝COCH2OH、COCH2OCOR8、OCOR8、COR8，R8为四个碳以内的烷基。
[0037]进一步的，将式I化合物加入溶剂中，用酸试剂调节至酸性，在一定温度下加入氧化剂反应，得到精制后的式I化合物。
[0038]进一步的，将式I化合物加入溶剂中，用酸试剂调节pH＝2
‑
5，在0
‑
20℃加入氧化剂反应，得到精制后的式I化合物。
[0039]在本专利技术中，反应的典型但非限制性的pH例如可以为2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4、4.2、4.4、4.6、4.8或5；反应的典型但非限制性的温度例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃或20℃。
[0040]进一步的，所述氧化剂选自次氯酸盐或双氧水。
[0041]进一步的，所述酸试剂选自有机酸。
[0042]进一步的，所述溶剂选自低级醇类溶剂、氯代烃类溶剂、酯类溶剂或酮类溶剂中的一种或几种的组合。
[0043]进一步的，所述氧化剂选自次氯酸盐，所述次氯酸盐选自次氯酸钠、次氯酸钙或次氯酸锌。
[0044]进一步的，所述酸试剂选自甲酸、乙酸或丁二酸。
[0045]进一步的，所述低级醇类溶剂选自C1
‑
C3的醇类溶剂。
[0046]进一步的，所述氯代烃类溶剂选自氯仿或二氯甲烷。
[0047]进一步的，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯中的一种或几种的组合。
[0048]进一步的，所述酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮或丁酮中的一
种或几种的组合。
[0049]本专利技术式I化合物中C1,2位未脱氢杂质的含量与式I化合物的合成路线有关，因合成路线的不同C1,2位未脱氢杂质的含量有所不同本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：将式I化合物在酸性条件下用氧化剂处理，得到精制后的式I化合物，所述式I化合物的结构式如下：其中，式I化合物结构式中所示的R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选择，且：R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；R2＝H或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；R3＝H、羰基或OH；或，R2，R4＝H、OH或甲基；R5＝H、OH、R7、OR7、OCOR7或OCOOR7，R7为六个碳以内的烷基；R6＝COCH2OH、COCH2OCOR8、OCOR8、COR8，R8为六个碳以内的烷基。2.根据权利要求1所述的C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法，其特征在于，所述式I化合物中所示的R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选择，且：R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F；R2＝H或卤素，卤素＝F；R3＝H、羰基或OH；或，R2，R4＝H或甲基；R5＝H、OH或OCOR7，R7为四个碳以内的烷基；R6＝COCH2OH、COCH2OCOR8、OCOR8、COR8，R8为四个碳以内的烷基。3.根据权利要求1或2所述的C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法，其特征在于，将式I化合物加入溶剂中，用酸试剂调节至酸性，在一定温度下加入氧化剂反应，得到精制后的式I化合物。4.根据权利要求3所述的C1,2位脱氢甾体化合物的精制方法，其特征在于，将式I化合物加入溶剂中，用酸试剂调节pH＝2
‑
5，在0
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20℃加入氧化剂反应，得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚江，刘志友，徐珲，张彦巧，刘芳，
申请(专利权)人：天津药业研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：