【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物的制备加工，具体涉及一种非奈利酮及其制备方法以及非奈利酮中间体。
技术介绍
1、非奈利酮，化学名为(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氢-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺，分子式为c21h22n4o3，是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，研究显示可阻断盐皮质激素受体过度激活导致的有害影响，用于慢性肾病伴2型糖尿病成人患者的治疗。
2、目前有多篇文献报道了非奈利酮的制备方法，报道最多的合成路线如下：
3、
4、但是由于上述制备方法使用了3-氧代丁酸2-氰乙基酯，在水解过程中会产生剧毒的丙烯氰，其次该路线需要采用高压反应，危险系数较高，不利于放大生产。
5、文献中报道了另一种非奈利酮原料药的制备方法，其合成路线如下：
6、
7、上述路线采用苄基酯来保护羧酸，一般的方法难以将苄基酯水解，需要用到氢气进行氢解反应来获得所需的羧酸中间体，由于使用了氢气，属于危险反应，不利于放大生产，且在氢解过程中，需要使用昂贵的钯催化剂，苯环上的氰基也会发生副反应，引入不必要的杂质。
8、综上，上述两种合成路线公开的非奈利酮的制备方法存在剧毒副产物、钯催化剂昂贵和反应条件危险等问题，且得到的s/r构型比例都为1:1，拆分得到所需构型的产品后，另一半异构体得不到有效的利用，即造成了浪费又增加了成本。因此，目前迫切需要建立一种收率高、操作简便、条件温和的非奈利酮的制备方法。
技术实现思路<
1、本专利技术的目的在于提供一种非奈利酮及其制备方法以及非奈利酮中间体，本专利技术提供的制备方法反应条件温和，无剧毒副产物产生，对反应装置要求低，运行成本低，操作简便，且得到所需构型与非所需构型的比例高，有效提高了拆分得到所需s构型的产率，适于工业化生产，有较好的市场前景。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术提供了一种非奈利酮的制备方法，包括以下步骤：
4、i)将式1所述结构的化合物、式2所示结构的化合物、有机碱、醋酸和第一有机溶剂混合进行缩合反应，得到式3所示结构的化合物；
5、ii)将式3所示结构的化合物、式4所示结构的化合物、手性催化剂和第二有机溶剂混合进行环合反应，得到式5所示结构的化合物；
6、iii)将式5所示结构的化合物、原甲酸三乙酯、浓硫酸和第三有机溶剂混合进行醚化反应，得到得到式6所示结构的化合物；
7、iv)将式6所示结构的化合物、酒石酸衍生物和第四有机溶剂混合，在第一温度下进行第一保温处理后，降温至第二温度进行第二保温，得到酒石酸衍生物的盐；将所述酒石酸衍生物的盐、水和第五有机溶剂混合，用碱性ph调节剂调节ph值为7.5～9.5，得到式7所示结构的化合物；
8、v)将式7所示结构的化合物、第六有机溶剂和碱性化合物混合进行水解反应，得到式8所示结构的化合物；
9、vi)将式8所示结构的化合物、n,n′-羰基二咪唑、第七有机溶剂、4-二甲氨基吡啶和氨水混合进行酰胺化反应，得到所述非奈利酮；
10、
11、式2、式3、式5、式6和式7中：r1选自c1～10的烷基；r2选自氢、c1～10烷基、卤素取代的c1～10烷基或者氰基取代的c1～10烷基。
12、优选的，步骤i)中：所述有机碱包括哌啶、吗啉和吡咯烷中的一种或多种；所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和仲丁醇中的一种或多种；式1所示结构的化合物、有机碱、醋酸与式2所示结构的化合物的质量比为1:(0.03～0.2)：(0.02～0.2)：(1.0～2.0)；所述缩合反应的温度为20～50℃。
13、优选的，步骤ii)中：所述手性催化剂包括d(+)-10-樟脑磺酸或(s)-(+)-联萘酚磷酸酯；所述第二有机溶剂包括异丙醇、叔丁醇、仲丁醇和仲戊醇中的一种或多种；式3所示结构的化合物、式4所示结构的化合物与所述手性催化剂的质量比为1:(0.2～1.2):(0.2～2.0)；所述环合反应的温度为70～120℃。
14、优选的，步骤iii)中：所述第三有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；原甲酸三乙酯与式5所示结构的化合物的质量比为(1～5)：1；所述浓硫酸的质量百分含量为98％，式5所示结构的化合物与浓硫酸的质量比为1:(0.02～0.3)；所述醚化反应的温度为80～130℃。
15、优选的，步骤iv)中：所述酒石酸衍生物包括二苯甲酰-l-酒石酸、l-二(对甲基苯甲酰)酒石酸、二苯甲酰-d-酒石酸或d-二(对甲基苯甲酰)酒石酸；式6所示结构的化合物和酒石酸衍生物的质量比为1:(0.4～1.2)；所述第四有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮和丁酮中的一种或多种；所述第一温度为30～80℃，所述第一保温处理的时间为1～5h；所述第二温度为0～25℃，所述第二保温处理的时间为1～24h；
16、所述第五有机溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇和仲丁醇中的一种或多种；所述第五有机溶剂和水的体积比为1:(3～10)；所述碱性ph调节剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠和磷酸钾中的一种或多种。
17、优选的，步骤v)中：所述碱性化合物包括氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述碱性化合物与式7所示结构的化合物的质量比为(0.2～2.0)：1；所述第六有机溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷和乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述水解反应的温度为0～30℃。
18、优选的，步骤vi)中：所述第七有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃中的一种或多种；所述氨水的质量百分含量为25～28％；式8所示结构的化合物、n,n-羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶与氨水的质量比为1：(0.3～1.5)：(0.02～0.2)：(3～10)；所述酰胺化反应的温度为70～120℃。
19、优选的，步骤vi)中：所述酰胺化反应得到酰胺化反应料液，还包括：将所述酰胺化反应料液水析，得到粗品；将所述粗品用醇类溶剂精制，得到非奈利酮的纯品；所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇水溶液和异丙醇中的一种或多种，所述乙醇水溶液中的乙醇的质量百分含量为95～100％；
20、步骤v)中：所述水解反应得到水解反应料液，还包括：将所述水解反应料液用酸中和后进行水析，得到式8所示结构的化合物；所述酸包括盐酸、硫酸、醋酸和甲酸中的一种或多种。
21、本专利技术提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的非奈利酮，所述非奈利酮的ee值＞99.9％。
22、本专利技术提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的非奈利酮中间体，具有式3、式5、式6或式7所示结构：
23、
24、本专利技术提供了一种非奈利酮的制备方法。本专利技术利用双酯结构的式2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中：所述有机碱包括哌啶、吗啉和吡咯烷中的一种或多种；所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和仲丁醇中的一种或多种；式1所示结构的化合物、有机碱、醋酸与式2所示结构的化合物的质量比为1:(0.03～0.2)：(0.02～0.2)：(1.0～2.0)；所述缩合反应的温度为20～50℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤II)中：所述手性催化剂包括D(+)-10-樟脑磺酸或(S)-(+)-联萘酚磷酸酯；所述第二有机溶剂包括异丙醇、叔丁醇、仲丁醇和仲戊醇中的一种或多种；式3所示结构的化合物、式4所示结构的化合物与所述手性催化剂的质量比为1:(0.2～1.2):(0.2～2.0)；所述环合反应的温度为70～120℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤III)中：所述第三有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；原甲酸三乙酯与式5所示结构的化合物的质量
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤IV)中：所述酒石酸衍生物包括二苯甲酰-L-酒石酸、L-二(对甲基苯甲酰)酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸或D-二(对甲基苯甲酰)酒石酸；式6所示结构的化合物和酒石酸衍生物的质量比为1:(0.4～1.2)；所述第四有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮和丁酮中的一种或多种；所述第一温度为30～80℃，所述第一保温处理的时间为1～5h；所述第二温度为0～25℃，所述第二保温处理的时间为1～24h；
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤V)中：所述碱性化合物包括氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述碱性化合物与式7所示结构的化合物的质量比为(0.2～2.0)：1；所述第六有机溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷和乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述水解反应的温度为0～30℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤VI)中：所述第七有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃中的一种或多种；所述氨水的质量百分含量为25～28％；式8所示结构的化合物、N,N-羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶与氨水的质量比为1：(0.3～1.5)：(0.02～0.2)：(3～10)；所述酰胺化反应的温度为70～120℃。
8.根据权利要求1、5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤VI)中：所述酰胺化反应得到酰胺化反应料液，还包括：将所述酰胺化反应料液水析，得到粗品；将所述粗品用醇类溶剂精制，得到非奈利酮的纯品；所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇水溶液和异丙醇中的一种或多种，所述乙醇水溶液中的乙醇的质量百分含量为95～100％；
9.权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到的非奈利酮，其特征在于，所述非奈利酮的ee值＞99.9％。
10.权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到的非奈利酮中间体，其特征在于，具有式3、式5、式6或式7所示结构：
...【技术特征摘要】
1.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤i)中：所述有机碱包括哌啶、吗啉和吡咯烷中的一种或多种；所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和仲丁醇中的一种或多种；式1所示结构的化合物、有机碱、醋酸与式2所示结构的化合物的质量比为1:(0.03～0.2)：(0.02～0.2)：(1.0～2.0)；所述缩合反应的温度为20～50℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤ii)中：所述手性催化剂包括d(+)-10-樟脑磺酸或(s)-(+)-联萘酚磷酸酯；所述第二有机溶剂包括异丙醇、叔丁醇、仲丁醇和仲戊醇中的一种或多种；式3所示结构的化合物、式4所示结构的化合物与所述手性催化剂的质量比为1:(0.2～1.2):(0.2～2.0)；所述环合反应的温度为70～120℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤iii)中：所述第三有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；原甲酸三乙酯与式5所示结构的化合物的质量比为(1～5)：1；所述浓硫酸的质量百分含量为98％，式5所示结构的化合物与浓硫酸的质量比为1:(0.02～0.3)；所述醚化反应的温度为80～130℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤iv)中：所述酒石酸衍生物包括二苯甲酰-l-酒石酸、l-二(对甲基苯甲酰)酒石酸、二苯甲酰-d-酒石酸或d-二(对甲基苯甲酰)酒石酸；式6所示结构的化合物和酒石酸衍生物的质量比为1:(0.4～1.2)；所述第四有机溶剂包括甲醇、乙醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：王荣，邵振平，王炳乾，王钊洋，王友富，
申请(专利权)人：浙江神洲药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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