一种安宫黄体酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药原料药制备技术领域，尤其涉及一种安宫黄体酮的制备方法。本发明专利技术所述制备方法是以17α

【技术实现步骤摘要】
一种安宫黄体酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药原料药制备
，尤其涉及一种安宫黄体酮的制备方法。

技术介绍

[0002]安宫黄体酮主要用于痛经，功能性闭经，功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症、治疗晚期乳腺癌、子宫内膜腺癌及肾癌等。大剂量可用作长效避孕针。除此之外，其作用还体现在月经来潮因子宫内膜失去雌激素和孕激素的支持发生脱落后，能继续认为地补充雌激素或孕激素特别是孕激素，使“无援”的子宫内膜继续得到支持，保持继续增厚的水平，这样子宫内膜牢固地生长在子宫壁上，为受精卵植入做好了准备，实现了推迟月经的目的。
[0003]传统的安宫黄体酮的制备方法是以17α
‑
羟基黄体酮醋酸酯为原料，经过3位烯醇醚化，曼尼希反应得到6位亚甲基物，再在钯碳催化剂作用下，将6位的亚甲基加氢还原为甲基，再在盐酸作用下转位成6α甲基，得到安宫黄体酮(具体反应流程如式1所示)：
[0004][0005]该方法有两个缺点，其一是使用了钯碳催化剂，催化剂价格昂贵，使用时发生火灾、爆炸等风险较大，其二是此工艺生产的安宫黄体酮中有个很大且不能通过精制除去的杂质(6α
‑
甲基
‑
3,20
‑
二酮
‑
5β
‑
孕甾
‑
17醋酸酯)，此法的总收率不超过70％；
[0006]公开号为CN102911233A的中国专利公开了一种安宫黄体酮的制备方法，所述制备方法使用17α
‑r/>羟基黄体酮为原料，经过缩酮、环氧化、格氏反应、水解、转位和酯化得到安宫黄体酮(具体反应流程如式2所示)：
[0007][0008]此法反应步骤较传统法多，环氧化反应使用有强烈刺激性气味的过氧乙酸，有爆炸风险，使用酸性条件进行5α羟基脱水形成4,5双键并进行6位甲基转位时转位效率不高，酯化反应杂质较多，由于上述问题导致该路线并不适合工业化生产。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种安宫黄体酮的制备方法，所述制备方法制备得到的安宫黄体酮具有较高的产率；同时，在制备过程中不使用贵金属催化剂。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]本专利技术提供了一种安宫黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
[0012]将17α
‑
羟基黄体酮、原甲酸酯、第一酸性催化剂、乙二醇和第一非质子有机溶剂混合，进行亲核加成反应，加第一碱，得到17α
‑
羟基
‑
3,20
‑
双乙二醇缩酮
‑
孕甾
‑5‑
烯；所述第一非质子有机溶剂不含苯类溶剂；
[0013]将所述17α
‑
羟基
‑
3,20
‑
双乙二醇缩酮
‑
孕甾
‑5‑
烯、过氧化氢溶液、弱碱性催化剂、缓冲盐和第二非质子有机溶剂混合，进行环氧化反应，得到5α，6α
‑
环氧
‑
17α
‑
羟基
‑
3,20
‑
双乙二醇缩酮
‑
孕甾；
[0014]将所述5α，6α
‑
环氧
‑
17α
‑
羟基
‑
3,20
‑
双乙二醇缩酮
‑
孕甾、格氏试剂和四氢呋喃混合，进行开环加成反应，加第一酸液，得到5α
‑
羟基
‑
6β
‑
甲基
‑
17α
‑
羟基
‑
孕甾
‑
3,20
‑
二酮；
[0015]将所述5α
‑
羟基
‑
6β
‑
甲基
‑
17α
‑
羟基
‑
孕甾
‑
3,20
‑
二酮、碱溶液和第一醇类有机溶剂混合，进行消去反应，得到4
‑
孕甾烯
‑
6β
‑
甲基
‑
17α
‑
羟基
‑
3，20
‑
二酮；
[0016]将所述4
‑
孕甾烯
‑
6β
‑
甲基
‑
17α
‑
羟基
‑
3，20
‑
二酮、酰化试剂、第二酸性催化剂和第三非质子有机溶剂混合，进行酯化反应，加第二碱，得到3，5
‑
孕甾二烯
‑6‑
甲基
‑
3,17α
‑
二羟基
‑
20
‑
酮
‑
3,17
‑
二醋酸酯；所述第三非质子有机溶剂不含苯类溶剂；
[0017]将所述3，5
‑
孕甾二烯
‑6‑
甲基
‑
3,17α
‑
二羟基
‑
20
‑
酮
‑
3,17
‑
二醋酸酯、第二酸液和第二醇类有机溶剂混合，进行水解反应，得到所述安宫黄体酮。
[0018]优选的，所述原甲酸酯包括原甲酸三甲酯和/或原甲酸三乙酯；
[0019]所述第一酸性催化剂包括对甲苯磺酸；
[0020]第一非质子有机溶剂包括二氯甲烷和/或二氯乙烷；
[0021]所述第一碱包括三乙胺和/或吡啶。
[0022]优选的，所述17α
‑
羟基黄体酮和原甲酸酯的摩尔比为1：(2～5)；
[0023]所述17α
‑
羟基黄体酮和第一酸性催化剂的质量比为1：(0.01～0.1)；
[0024]所述17α
‑
羟基黄体酮的质量和乙二醇的体积比为1g：(0.5～10)mL；
[0025]所述17α
‑
羟基黄体酮的质量与所述第一碱的体积比为1g：(0.02～0.3)mL。
[0026]优选的，所述弱碱性催化剂包括三氟乙酰胺、三氯乙酰胺、三溴乙酰胺、氯代二氟乙酰胺和七氟丁酰胺中的一种或几种；或所述弱碱性催化剂包括三氯乙腈和尿素；
[0027]所述缓冲盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐和硼酸盐中的一种或几种；
[0028]所述第二非质子有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、三氯甲烷和1,2
‑
二氯乙烷中的一种或几种。
[0029]优选的，所述过氧化氢溶液的质量浓度为30％；
[0030]所述17α
‑
羟基
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将17α
‑
羟基黄体酮、原甲酸酯、第一酸性催化剂、乙二醇和第一非质子有机溶剂混合，进行亲核加成反应，加第一碱，得到17α
‑
羟基
‑
3,20
‑
双乙二醇缩酮
‑
孕甾
‑5‑
烯；所述第一非质子有机溶剂不含苯类溶剂；将所述17α
‑
羟基
‑
3,20
‑
双乙二醇缩酮
‑
孕甾
‑5‑
烯、过氧化氢溶液、弱碱性催化剂、缓冲盐和第二非质子有机溶剂混合，进行环氧化反应，得到5α，6α
‑
环氧
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17α
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羟基
‑
3,20
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双乙二醇缩酮
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孕甾；将所述5α，6α
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环氧
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17α
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羟基
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3,20
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双乙二醇缩酮
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孕甾、格氏试剂和四氢呋喃混合，进行开环加成反应，加第一酸液，得到5α
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羟基
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6β
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甲基
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17α
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羟基
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孕甾
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3,20
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二酮；将所述5α
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羟基
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6β
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甲基
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17α
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羟基
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孕甾
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3,20
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二酮、碱溶液和第一醇类有机溶剂混合，进行消去反应，得到4
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孕甾烯
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6β
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甲基
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17α
‑
羟基
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3，20
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二酮；将所述4
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孕甾烯
‑
6β
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甲基
‑
17α
‑
羟基
‑
3，20
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二酮、酰化试剂、第二酸性催化剂和第三非质子有机溶剂混合，进行酯化反应，加第二碱，得到3，5
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孕甾二烯
‑6‑
甲基
‑
3,17α
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二羟基
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20
‑
酮
‑
3,17
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二醋酸酯；所述第三非质子有机溶剂不含苯类溶剂；将所述3，5
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孕甾二烯
‑6‑
甲基
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3,17α
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二羟基
‑
20
‑
酮
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3,17
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二醋酸酯、第二酸液和第二醇类有机溶剂混合，进行水解反应，得到所述安宫黄体酮。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原甲酸酯包括原甲酸三甲酯和/或原甲酸三乙酯；所述第一酸性催化剂包括对甲苯磺酸；第一非质子有机溶剂包括二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述第一碱包括三乙胺和/或吡啶。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述17α
‑
羟基黄体酮和原甲酸酯的摩尔比为1：(2～5)；所述17α
‑
羟基黄体酮和第一酸性催化剂的质量比为1：(0.01～0.1)；所述17α
‑
羟基黄体酮的质量和乙二醇的体积比为1g：(0.5～10)mL；所述17α
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羟基黄体酮的质量与所述第一碱的体积比为1g：(0.02～0.3)mL。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述弱碱性催化剂包括三氟乙酰胺、三氯乙酰胺、三溴乙酰胺、氯代二氟乙酰胺和七氟丁酰胺中的一种或几种；或所述弱碱性催化剂包括三氯乙腈和尿素；所述缓冲盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐和硼酸盐中的一种或几种；所述第二非质子有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、三氯甲烷和1,2
‑
二氯乙烷中的一种或几种。5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢溶液的质量浓度为30％；所述17α
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羟基
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3,20
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双乙二醇缩酮
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孕甾
‑5‑
烯的质...

【专利技术属性】
技术研发人员：王友富，王荣，邵振平，黄橙橙，王洪福，雷灵芝，
申请(专利权)人：浙江神洲药业有限公司，
类型：发明
国别省市：