一种连续生产的甾体上氟工艺制造技术

本发明专利技术为一种连续生产的甾体上氟工艺，涉及甾体药物中间体9位上氟的化学合成方法，特别涉及地塞米松、倍他米松等连续生产得到9位上氟中间体的化学合成方法，即一种式2化合物的制备方法，其特征在于为两相进料进行连续反应，化合物1与液态氯化烷烃混合形成相1，HF水溶液为相2，两相进入反应器后，反应器可以分为多个温区反应，反应温度范围为0

【技术实现步骤摘要】
一种连续生产的甾体上氟工艺
[0001]
：本专利技术涉及甾体药物中间体9位上氟的化学合成方法，特别涉及地塞米松、倍他米松等连续生产得到9位上氟中间体的化学合成方法。
[0002]
技术介绍
：糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的类固醇化合物，其生理性作用表现在对糖、蛋白质、脂肪、水和电解质的影响。它能抑制缓激肽、前列腺素E2、5-羟色胺、组胺等炎性介质的合成与释放，降低血管通透性、稳定溶酶体膜、抑制吞噬作用。对各种原因引起的炎症都有很强的抗炎作用，可以减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，可抑制炎症后期毛细血管和纤维母细胞增生，抑制免疫反应产生的病理变化，解除该疾病的症状。
[0003]9位氟基的甾体化合物具有十分重要的药理活性。
[0004]糖皮质类激素具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗风湿等作用，临床使用较广泛。9位氟基肾上腺皮质激素类药，抗炎、抗过敏和抗毒作用较泼尼松更强，水钠潴留和促进排钾作用很轻，可肌注或静滴对垂体-肾上腺抑制作用较强。
[0005]目前上氟反应仍然围绕传统的搅拌式反应器进行，这种上氟工艺路线非常复杂、化学反应步骤多、原料利用率低、副反应多、技术难度较高，工艺极危险，反应过程具有使用的溶剂多、废水废气多、回收困难等各种各样的问题。
[0006]中国专利200710061255.9 说明书第11页第二段公开了一种甾体化合物上氟的工艺：将环氧物8.9g加入60ml四氢呋喃，降温至-5℃，再加入30ml47%的HF水溶液，反应，至无原料，稀释于冰水中，用氨水调节PH=7，过滤干燥得到7.9g上氟物。
[0007]中国专利201110192377.8中权利要求2指出：倍他米松上氟合成方法，其特征在于包括以下工艺步骤1)将氟化氢通入水中，降温至-40 _30
°
C后，加入倍他米松环氧物，所述的倍他米松环氧物、氟化氢和水三者的加入量配比关系为1 :1. 5 3:1 2，同时控制上氟反应温度为-25
ꢀ-
10
°
C，反应完成后，将料液降温至-35
ꢀ-
30
°
C ；2)取步骤1)得到的料液在温度20
ꢀ-
50
°
C下，加入浓度为15
-ꢀ
25%的碳酸钠水溶液进行水析，然后进行过滤，冲洗，滤干得到倍他米松上氟物湿品；3)取步骤2)得到的倍他米松上氟物湿品粗精后得到倍他米松湿品，倍他米松湿品在温度55 60
°
C下，干燥2 4小时，得到倍他米松。
[0008]Synthesis of Betamethasone From the Waste of Thai Agave Sisalana（Synthetic Communications
ꢁ
，Volume 36, 2006
ꢀ-ꢀ
Issue 7，865-874）中提出上氟工艺为将冷的四氢呋喃加入到HF中（干冰丙酮浴），将溶解于二氯甲烷的化合物A（100mg）加入到上述溶液中（-70至0℃），搅拌5小时，后倒入冷的碳酸氢钠溶液中，水溶液用200ml二氯甲烷分四次提取，和合并有机相真空干燥，再使用30%的乙酸乙酯/二氯甲烷通过快速制备柱纯化，得到化合物B（摩尔收率80%）。
[0009]湖南大学唐杰的博士论文（9α-羟基-4-烯-3,17-雄甾二酮为原料的甾体皮质激素合成研究）中第64-65页指出70%氟氢酸（100ml）和DMF（10ml）降温-30℃左右，底物（0.054mol）缓慢加入搅拌反应4-6小时，反应升温至-15℃，反应完成后将反应液稀释，加冰
水1600ml和10%氨水300ml，进行中和淬灭，之后10%氨水调节PH至6-7，过滤后，湿饼在用二氯甲烷：甲醇（2:1）升温溶解，后使用甲醇重结晶，得到产物。还可以将底物溶于DMF，降温至0℃，再通入HF气体4-8h，反应毕，稀释与冰水中，存在腐蚀和泄露风险。
[0010]上述甾体药物9位上氟的工艺均为常规反应，无法实现连续反应，虽然介绍反应温度基本在0℃以下，但实际反应温度在-20℃以下，这种低温反应需要更多的制冷，需要更多的能耗。
[0011]对于医药和精细化工企业来说，工艺升级、环保安全、节能增效仍然是不变的主题。连续反应技术是近十年发展起来的一项颠覆性创新，也是一项实现本质安全的新技术。和传统反应器技术相比，通过连续反应器技术具有100倍的传质(混合效率)和1000倍的换热效率提升，是实现高效智能连续制造的重要单元过程。为了加速药品连续化生产，FDA最近发布的药品连续制造质量指南(草案)意在降低药品生产成本，保证药品质量和保障稳定供应。微通道反应优良的传质和传热过程，以及近乎“平推流”完美的停留时间分布(RTD)，使得从实验室到工业化的无缝放大使得连续反应生产成为可能，并能够满足原料药cGMP要求。
[0012]同时上氟反应中由于使用腐蚀性极强的HF，使用人工进行批量投料反应，会造成明显的安全风险隐患。

技术实现思路

[0013]本专利技术涉及一种可以连续、快速、高效、自动化的通过9,11位环氧甾体化合物制备9氟，11β羟基甾体化合物方法。
[0014]通过不断地实验研究，令人惊奇的改变原有反应通过采用两相进料连续反应，通过9,11位环氧甾体化合物制备9氟，11β羟基甾体化合物方法，可以高效率的进行上氟反应。上述反应可以减少副反应，可安全操作，能做到连续可控生产。较传统釜式工艺，减少劳动力，减少占地面积，实现智能化生产。
[0015]一种式2化合物的制备方法，其特征在于为两相进料进行连续反应，化合物1与液态氯化烷烃混合形成相1，HF水溶液为相2，两相进入反应器后，反应器可以分为多个温区反应，反应温度范围为0-30℃，从反应器中流出后反应完成，使用碱水淬灭，得到式2化合物，其中
“-ꢀ-ꢀ-”
代表可以有单键也可以没有键，R1=-H，-O-CO-R，R为1-4个碳烷基，R2=-OH，-O-CO-R，R为1-4个碳烷基或呋喃基，R3=-H，-OH或-CH3，
R4=-H，卤素原子或-CH3，R2和R3还可以为单键或环氧。
[0016]如上所述，其特征在于式1、2化合物的结构为：其中
“-ꢀ-ꢀ-”
代表可以有单键也可以没有键，R1=-H，-O-CO-R，R为甲基，R2=-OH，R3=-H，或-CH3，R4=-H，卤素原子或-CH3。
[0017]如上所述，其特征在于式1、2化合物的结构为：其中
“-ꢀ-ꢀ-”
代表可以有单键也可以没有键，R1=-H，-O-CO-R，R为甲基，R2=-OH，R3=-H，F或-CH3，R4=-H。
[0018]如上所述，其特征在于式1、2化合物的结构为：其中
“-ꢀ-ꢀ-”
代表可以有单键，即1,2位为双键，R1=-H，-O-CO-R，R为甲基，R2=
--
OH，R3=-H，或-CH3，R4=-H。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式2化合物的制备方法，其特征在于为两相进料进行连续反应，化合物1与液态氯化烷烃混合形成相1，HF水溶液为相2，两相进入反应器后，反应器可以分为多个温区反应，反应温度范围为0-30℃，从反应器中流出后反应完成，使用碱水淬灭，得到式2化合物，其中
“-ꢀ-ꢀ-”
代表可以有单键也可以没有键，R1=-H，-O-CO-R，R为1-4个碳烷基，R2=-OH，-O-CO-R，R为1-4个碳烷基或呋喃基，R3=-H，-OH或-CH3，R4=-H，卤素原子或-CH3，R2和R3还可以为单键或环氧。2.如权利要求1所述，其特征在于式1、2化合物的结构为：其中
“-ꢀ-ꢀ-”
代表可以有单键，即1,2位为双键，R1=-H，-O-CO-R，R为甲基，R2和R3还可以为单键或环氧，R4=-H。3.如权利要求1所述，其特征在于式1、2化合物的结构为...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，王淑丽，赵兴龙，田妥，任茂宾，唐宇，
申请(专利权)人：天津天药药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：