一种糠酸莫米松的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及甾体药物的化学合成方法，特别涉及一种一步法合成糠酸莫米松的工艺。该制备方法，其特征是将式1化合物、液态氯代烷烃混合，在氮气保护下加入4

【技术实现步骤摘要】
一种糠酸莫米松的制备工艺
[0001]
：本专利技术涉及甾体药物的化学合成方法，特别涉及一种糠酸莫米松的制备工艺。
[0002]
技术介绍
：糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的类固醇化合物，其生理性作用表现在对糖、蛋白质、脂肪、水和电解质的影响。它能抑制缓激肽、前列腺素E2、5-羟色胺、组胺等炎性介质的合成与释放，降低血管通透性、稳定溶酶体膜、抑制吞噬作用。对各种原因引起的炎症都有很强的抗炎作用，可以减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，可抑制炎症后期毛细血管和纤维母细胞增生，抑制免疫反应产生的病理变化，解除该疾病的症状。
[0003]糠酸莫米松是中效的糖皮质类固醇激素，具有较强的抗炎、抗过敏、收缩血管、减低血管通透性、抑制细胞分裂和止痒等作用。主要使用方式为局部使用，常见制剂为膏剂、鼻喷剂等，表皮细胞吸收后，需与胞浆中的糖皮质激素受体蛋白结合才能发挥作用。糠酸莫米松的化学结构式中，于C1和C2位间有双键，C9和C21位各有一个氯原子，C17位加一个糠酸酯，决定了该皮质类固醇抗炎作用较强，副反应较低。
[0004]国内外对于该药物制备通常方式见下反应式：中国专利CN99124380（糠酸莫米松的制备方法）、CN201510996544（一种合成糠酸莫米松的方法）、CN201710058931（一种糠酸莫米松的制备方法）、CN201710524787（一种糠酸莫米松的制备方法）、CN201711374811（一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途）、CN201811030115（一种制备糠酸莫米松的方法）等均基本采用上述反应路线，进行3步单元反应，虽然反应使用的试剂、条件不相同，但是每步骤都需要获得相应的中间体固体后进行下一步反应，而且不同步骤反应中往往采用的有机溶剂不同。这就需要多次进行后处理，无论是反应时间，还是溶剂消耗都会明显增加。目前各地要求化工行业进行节能减排，上述方式增加了企业的污染物排放和能源消耗，急需进行工艺创新。

技术实现思路

[0005]本专利技术涉及一种连续反应，以式1化合物为底物制备糠酸莫米松的工艺。
[0006]本专利技术属于一步法合成糠酸莫米松的工艺。具体涉及以8DM（化合物1）为原料，以二氯甲烷为溶剂，加入甲磺酰氯升温后直接搅拌降温，简化了氯化工序中生成氯化物步骤，合成糠酸莫米松粗品。本专利技术有效解决了原工艺路线长，反应体系复杂，耗时长等不足。本专利技术提供了一种更为简便的合成工艺，大大缩短了合成路线，不需要对式2、3化合物分离提纯，可以减少溶剂消耗和干燥时间，有利于节能减排，降低了生产成本。
[0007]一种糠酸莫米松的制备方法，其特征是将式1化合物、液态氯代烷烃混合，在氮气保护下加入4-二甲氨基吡啶，并在5℃以下滴加甲磺酰氯，滴加完成后搅拌反应使得21位磺化后，再升温回流，再加入碱，并在30℃以下加入糠酰氯，在常温下保温反应，然后在25℃以下加入醋酸，盐酸，在常温下进行9-11位环氧开环反应，开环反应完成后加入水，后通过萃取，有机相相反应液通过碱洗、水洗至中性，分层后有机相浓缩，冲甲醇/正己烷的方法形成结晶，过滤后得到糠酸莫米松，。
[0008]上述的制备方法，其特征是所述液态氯代烷烃为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
[0009]上述的制备方法，其特征是所述21位磺化后加入的碱为三乙胺、三甲胺、氨气中的一种或几种。
[0010]上述的制备方法，其特征是所述环氧开环反应后碱洗为无机碱。上述的制备方法，其特征是所述无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3中的一种或几种。
[0011]上述的制备方法，其特征是所述式1化合物：4-二甲氨基吡啶。
具体实施方式
[0012]：高效液相色谱实施例1将式1化合物、二氯甲烷混合，搅拌，通氮气保护，降温，5-10℃加入4-二甲氨基吡啶，继续降温至-5-0℃，滴加甲磺酰氯，滴毕保温反应，升温，停止通氮气，升温至回流，TLC反应完全后，将体系降温至15-25℃，加入三乙胺，开始滴加糠酰氯，滴加温度控制在10-15℃，滴毕，保温反应，TLC反应完全后（原料剩余1%以下）。降温至15-20℃滴加醋酸，滴毕，在15-20
℃搅拌充分中和三乙胺，再滴入盐酸，搅拌，至反应完全后，将水加入反应液中，搅拌10分钟，分出有机层，酸水层用二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用10%NaOH溶液调节为中性，水洗，有机相减压浓缩，用甲醇/正己烷重结晶，过滤后干燥得到糠酸莫米松。
[0013]实施例2将式1化合物、氯仿混合，搅拌，通氮气保护，降温，5-10℃加入4-二甲氨基吡啶，继续降温至-10
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5℃，滴加甲磺酰氯，滴毕保温反应，升温，停止通氮气，升温至回流，TLC反应完全后，将体系降温至10-20℃，加入三乙胺，开始滴加糠酰氯，滴加温度控制在5-10℃，滴毕，保温反应，TLC反应完全后（原料剩余1%以下）。降温至10-15℃滴加醋酸，滴毕，在15-20℃搅拌充分中和三乙胺，再滴入盐酸，搅拌，至反应完全后，将水加入反应液中，搅拌10分钟，分出有机层，酸水层用氯仿提取一次，合并氯仿层，用10%NaOH溶液调节为中性，水洗，有机相减压浓缩，用甲醇/正己烷重结晶，过滤后干燥得到糠酸莫米松。重量收率：90-100%。
[0014]实施例3将式1化合物、1,2-二氯乙烷混合，搅拌，通氮气保护，降温，5-10℃加入4-二甲氨基吡啶，继续降温至-10
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5℃，滴加甲磺酰氯，滴毕保温反应，升温，停止通氮气，升温至回流，
TLC反应完全后，将体系降温至10-20℃，加入三乙胺，开始滴加糠酰氯，滴加温度控制在5-10℃，滴毕，保温反应，TLC反应完全后（原料剩余1%以下）。降温至10-15℃滴加醋酸，滴毕，在15-20℃搅拌充分中和三乙胺，再滴入盐酸，搅拌，至反应完全后，将水加入反应液中，搅拌10分钟，分出有机层，酸水层用1,2-二氯乙烷提取一次，合并1,2-二氯乙烷层，用10%NaOH溶液调节为中性，水洗，有机相减压浓缩，用甲醇/正己烷重结晶，过滤后干燥得到糠酸莫米松。重量收率：90-100%。
[0015]
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种糠酸莫米松的制备方法，其特征是将式1化合物、液态氯代烷烃混合，在氮气保护下加入4-二甲氨基吡啶，并在5℃以下滴加甲磺酰氯，滴加完成后搅拌反应使得21位磺化后，再升温回流，再加入碱，并在30℃以下加入糠酰氯，在常温下保温反应，然后在25℃以下加入醋酸，盐酸，在常温下进行9-11位环氧开环反应，开环反应完成后加入水，后通过萃取，有机相相反应液通过碱洗、水洗至中性，分层后有机相浓缩，冲甲醇/正己烷的方法形成结晶，过滤后得到糠酸莫米松，。2.如权利要求1所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑丽，赵兴龙，任茂宾，董立欢，董正川，唐宇，
申请(专利权)人：天津天药药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：