神经活性类固醇及制备方法技术

公开了神经活性类固醇麻醉剂、其制备方法和包含该刺激神经的类固醇麻醉剂的组合物。本发明专利技术提供了用于制备神经活性类固醇(例如阿法沙龙、阿法多龙或醋酸阿法多龙)的扩大规模和/或GMP方法。或GMP方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经活性类固醇及制备方法
[0001]本申请要求于2018年07月03日提交的名称为“Neuroactive Steroids and Methods of Preparation”的美国临时申请号为62/693,546的专利的优先权，其全部内容通过引用的方式纳入本申请中。


[0002]本说明书教导了神经活性类固醇麻醉剂、其制备方法和包含该神经活性类固醇麻醉剂的组合物。

技术介绍

[0003]越来越明显的是，使用传统麻醉剂来诱导麻醉和镇静可能导致长期的紊乱和神经功能障碍。这些包括诱导导致认知障碍的神经炎症状态、未成熟的少突胶质细胞的凋亡、突触构筑的改变和神经发生的减少等(Briner等人，(2010)Anesthesiolgy 112:546-556；Tan等人，(2009)Chin.Med.J.(Engl)122:455-459；Zhu等人，(2010)J.Cereb.Blood Flow Metabl 30:1017-1030；Sanders等人，(2009)Anesthesiology 110:1077-1085)。
[0004]虽然大脑具有抵御有毒异生物质(toxic xenobiotic substance)的先天保护机制(Selye(1971)JPharm Sci 60:1-28)，但人们意识到先天保护机制在非常年轻的、上了年纪的或处于压力下(例如伴有急性疾病、感染、慢性疼痛或手术后)的受试者中可能效率较低(Ek等人，(2010)ToxicolLett 197:61-59)。
[0005]阿法沙龙(alfaxalone)(也称为羟孕双醇(alphaxalone)或3α-羟基-5α-孕烷-11,20-二酮)是目前用于兽医学中的一种有效的神经活性类固醇麻醉剂(Child等人，British Journal of Anaesthesia 43:2-13，1971)。
[0006]阿法沙龙和阿法多龙(alfadolone)(也称为二羟基孕二酮(alphadolone)或3α,21-二羟基-5α-孕烷-11,20-二酮)一同作为静脉注射麻醉剂(intravenous anaesthetic)在全世界广泛使用。该组合物麻醉剂(也称为安泰酮(Althesin)；alfathesin)直到1983年才用于人类患者。尽管这些麻醉剂具有高治疗指数，然而由于其对构成用于给药制剂的一部分的聚氧乙烯蓖麻油赋形剂(Cremophor EL)有偶然的、不可预期但严重的过敏性样反应，这些麻醉剂已从临床实践中退出。
[0007][0008]最近，公开了一种神经活性类固醇麻醉剂的药物释放系统(参考国际公开号为WO 2011/088503的专利)。具体而言，公开了一种主体/客体复合制剂，包含神经活性类固醇麻
醉剂和环糊精或其改性形式，所述环糊精或其改性形式能够使神经活性类固醇麻醉剂的给药用于在哺乳动物受试者中诱导麻醉或镇静。这种主体/客体药物释放系统能够使神经活性类固醇麻醉剂的制剂和给药不使用认为会引起仍不可预期的、严重的过敏性样反应的聚氧乙烯蓖麻油赋形剂。
[0009]此外，已经公开了可替代的用于神经活性类固醇麻醉剂的给药途径，包括口服给药途径和/或腹膜内给药途径。例如，参考i)Goodchild CS等人，British Journal of Anaesthesia(2001)；86:528-34；ii)Goodchild CS等人，Pain Med(2009)；10:890-901；iii)Nadeson R和Goodchild CS，British Journal of Anaesthesia(2001)；86:704-8；和iv)Winter L等人，Anesth Analg(2003)；97:798-805，上述全部的内容通过引用的方式纳入本文中。
[0010]应理解，制剂和/或给药途径的可替代方法可以克服与神经活性类固醇(包括麻醉剂，例如之前在人类患者中识别的安泰酮)有关的一些缺陷。
[0011]尽管有用于神经活性类固醇的制剂和给药的新的且有效的方法，但制备这些复杂的类固醇仍是一个挑战。
[0012]之前公开的用于制备阿法沙龙的方法(例如美国专利3,714,352中公开的方法)产率低、缺乏选择性、需要大规模的提纯和/或不容易扩展。
[0013]需要用于快速制备神经活性类固醇麻醉剂的新的合成方法，该合成方法的化学步骤相对较少、纯度高和/或可应用于工业化。此外，需要用于制备神经活性类固醇的新的立体选择性的合成方法，尤其是可以应用于工业规模的立体选择性的合成方法。

技术实现思路

[0014]本专利技术是部分基于用于合成神经活性类固醇麻醉剂的新方法。尤其是，本文所述的方法提供了类固醇核心的区域和/或立体选择性功能化。在一个或多个方面，本专利技术的方法有利地提供了以良好至高产率有效制备数克(包括千克规模)量的神经活性类固醇。本文所公开的方法显示出适合于扩大规模，并允许以符合生产适于医疗给药的材料的GMP条件的高效和安全的方式大规模生产式(I)的化合物及其盐。
[0015]因此，在一个或多个方面中，本专利技术提供了一种制备式(I)的化合物的方法
[0016][0017]所述方法包括钌催化还原式(II)的化合物的3-酮，以提供式(I)的化合物，
[0018][0019]在一个或多个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ia)的3α-羟基-5α-孕烷-11,20-二酮：
[0020][0021][0022]在其他方面中，本专利技术的方法进一步包括
[0023]i)还原式(III)的11α-羟孕酮(11α-hydroxyprogesterone)，
[0024][0025]以提供式(IV)的11α-羟基-3,20-二酮-5α-H-孕烷
[0026][0027]ii)氧化11α-羟基-3,20-二酮-5α-H-孕烷以提供式(II)的3,11,20-三酮-5α-H-孕烷
[0028][0029]iii)还原式(II)的3,11,20-三酮-5α-H-孕烷以提供式(Ia)的化合物。
[0030]在其他方面中，本专利技术的方法进一步包括iv)乙酰化或羟基化式(Ia)的化合物以提供式(V)或式(VI)的化合物：
[0031][0032][0033]在进一步的方面中，本专利技术提供了由本专利技术的方法制备的式(Ia)、式(V)或式(VI)的化合物。
[0034]在其他方面中，本专利技术提供了药物(包括麻醉剂组合物)，其包含一种或多种由本文所述的方法制备的神经活性类固醇。
[0035]本公开也教导了使用本文所述的方法制备的神经活性类固醇来诱导中枢神经系统(CNS)的神经保护作用。当以麻醉或镇静制剂或非镇静神经保护剂制剂给药时，神经活性类固醇促进了神经保护作用。所谓的“神经保护作用”意指缓解、改善、减轻或以其他方式减轻神经炎症和促神经炎症(neuroinflammatory-promoting)症状。
附图说明
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式(I)的化合物的方法所述方法包括钌催化还原式(II)的化合物的3-酮，以提供式(I)的化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其中还原提供了式(I)的3α-羟基:3β-羟基≥80:20的立体选择性。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中式(I)的化合物为式(Ia)的3α-羟基-5α-孕烷-11,20-二酮4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中钌催化剂选自RuCl(对异丙基甲苯)[(R,R)-Tsdpen]、RuCl(对异丙基甲苯)[(S,S)-Tsdpen]、RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Tsdpen]、RuCl(对异丙基甲苯)[(S,S)-Fsdpen]和RuCl[(S,S)-Ms-DENEB]。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，包括将式(II)的化合物和碳酸盐在有机溶剂中混合。6.根据权利要求5所述的方法，其中碳酸盐为碳酸氢钾或碳酸钾。7.根据权利要求5所述的方法，其中有机溶剂为异丙醇。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括i)还原式(III)的11α-羟孕酮
以提供式(IV)的11α-羟基-3,20-二酮-5α-H-孕烷ii)氧化式(IV)的11α-羟基-3,20-二酮-5α-H-孕烷以提供式(II)的3,11,20-三酮-5α-H-孕烷iii)还原式(II)的3,11,20-三酮-5α-H-孕烷以...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊恩，
申请(专利权)人：德劳布里奇制药有限公司，
类型：发明
国别省市：