一种去氢孕酮的合成方法技术

本发明专利技术涉及医药制备领域，特别涉及一种去氢孕酮的合成方法，其以A环降解物为原料，通过加成反应、脱羟基反应、溴代反应、消除反应、格氏反应、Mitsunobu反应、两次Robinson增环反应、与水加成重排反应的步骤生成去氢孕酮产物。本发明专利技术具有初始原料廉价易得，反应过程异构体杂质少易于纯化，产物收率高等优势，且步骤简短、操作简单、设备要求低，所有步骤均为常规化学反应，试剂简单易得，容易实现工业化生产。产。产。

【技术实现步骤摘要】
一种去氢孕酮的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药制备领域，特别涉及一种去氢孕酮的合成方法。

技术介绍

[0002]去氢孕酮又名地屈孕酮，英文名称为：Dydrogesterone,化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，主要应用于女性生育和生殖保健等方面，既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如:痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。
[0003]目前市场上销售的产品均来自于苏威公司，除其之处国内外暂时无法进行大规模工业化生产的厂家。虽然现有文献及专利都报道了不同的合成工艺路线，但均停留在小试阶段，不能进行放大生产。
[0004]专利号GB929271，公开日19630619的专利,公开了以光甾-4,7,22-三烯-3-酮为原料经4步反应来合成地屈孕酮。其中，其起始原料难得，每步反应的收率低，不满足进行大规模工业化生产的条件。
[0005]据荷兰皇家化学会社(1960，79，P771)报道，荷兰的苏威制药公司生产去氢孕酮产品的原料药，采用的工艺路线是：采用生产维生素D的副产物——光甾醇经沃氏氧化、重排、锂氨还原、臭氧化、20位络合、氧化、脱氢等化学反应得到去氢孕酮产品，其中，参与反应的部分原料不易得，且部分反应条件苛刻，如臭氧化反应过程中需要用到臭氧，反应温度需达-80℃，反应条件苛刻造成工业化生产难度和生产成本高。该方法存在反应步骤较长，收率较低(总收率只约3％)，成本较高等缺陷。
[0006]专利号US3198792，公开日19650803的专利，公开了以反式孕酮为原料，以四氯苯醌为氧化剂来合成地屈孕酮的方法.其具有反应路线短的优势，但反式孕酮并非天然产物，而合成得到反式孕酮却很困难，市场上不存在该工业化产品。故而不具备进行大规模工业化生产的条件。
[0007]此外，还有相关专利公开了地屈孕酮合成的关键中间体的合成方法：
[0008]专利申请号EP93200423.7,公开日20140611，公开了以中、高压汞灯为光源，以9α,10β-去氢黄体酮二乙二缩醛为原料来制备9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮的方法。
[0009]专利申请号CN201010621400.6,公开日20140423,公开了通过高压汞灯作为光源，以9-α,10-β-去氢黄体酮缩酮为原料合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的方法。
[0010]现有各种合成工艺，包括普通化学合成和光化学合成，其中化学合成方法存在合成路线长、收率低，不容易放大生产等缺陷。而光化学合成虽然简单，但会存在单次反应收率低、异构体杂质多等缺陷，更重要的是受限于现有的光电技术，采用光化学合成方法，其放大生产遇到很大阻碍。
[0011]鉴于地屈孕酮全球市场庞大，且该药品现有厂家的垄断地位，患者的用药成本不言而喻。因此亟待开发一种可以适合工业化生产的工艺路线，这样既能解决药品来源的问
题，又能创造可观的经济价值和重要的社会价值。

技术实现思路

[0012]现有的合成去氢孕酮的方法存在收率低，技术受限不容易放大生产等问题。为解决上述问题，本专利技术提供一种去氢孕酮的合成方法，其包括以下步骤：
[0013]S100、将A环降解物与乙炔卤化镁进行加成反应得到化合物II；与传统的方法相比较，本专利技术以廉价易得的A环降解物为起始合成原料，通过简单的格氏反应，即可得化合物II。
[0014]S200、对化合物II进行脱羟基反应，且构型翻转得到得到化合物III；
[0015]S300、在碱性条件下，化合物III与溴代试剂进行酯基α氢溴代反应后，采用有机碱进行消除反应，得到化合物IV；S300中经历两个阶段，首先在碱的作用下，酯基α氢被溴取代；接着用碱进行消除反应，生成重要的中间体化合物IV。其中，所述有机碱可采用三乙胺、DIPEA、DBU、pyridine等有机碱，优选三乙胺。
[0016]S400、将化合物IV和乙基卤化镁进行格氏反应生成化合物V；所述乙基卤化镁可采用如乙基溴化镁、乙基氯化镁等常用格氏试剂。
[0017]S500、将化合物V与甲磺酸或对甲苯磺酸进行Mitsunobu反应生成化合物VI；S500中的反应手性控制也是本专利技术的重点。根据经典的Mitsunobu反应，即将手性醇转化为构型翻转且易离去的磺酸酯基。
[0018]S600、在碱性条件下，化合物VI进行分子内Robinson增环反应，而后加入MVK试剂进行二次Robinson增环反应,生成的化合物VII；S600中Robinson增环反应的手性控制也具有同等重要意义，本专利技术采用一锅法，两次增环反应，利用分子内空间位阻效应，合成化合物VII。
[0019]S700、加入酸试剂，化合物VII与水加成并重排反应生成化合物VIII，即得到去氢孕酮；S700中，化合物VII的末端炔基在酸催化下，与水加成后再重排，得化合物VIII，即去氢孕酮粗品，粗品经重结晶得到去氢孕酮产物纯品。
[0020]其中，所述化合物II的结构式为:所述化合物III的结构式为:所述化合物IV的结构式为:所述化合物V的结构式为:
所述化合物VI的结构式为：所述化合物VII的结构式为:所述化合物VIII的结构式为:
[0021]优选地，所述S100中的反应温度控制在-60～-40℃。由于受反应选择性的影响，设计反应在低温下进行，优选温度范围为-60～-40℃，温度过低反应速度过慢，且降温能耗高；温度过高则反应选择性较差，杂质明显增多。
[0022]优选地，所述S400中反应温度控制在-20～-10℃。
[0023]优选地，所述S100中的乙炔卤化镁的用量为1～1.1摩尔当量。
[0024]优选地，所述S400中的乙基卤化镁的用量为1～1.05摩尔当量。
[0025]优选地，所述S300中，所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺。
[0026]优选地，所述S500中还包括三价膦试剂和偶氮试剂。所述三价膦试剂可采用如三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦等Mitsunobu反应常用三价膦试剂，所述偶氮试剂可以是DEAD(即偶氮二甲酸二乙酯)、DIAD(即偶氮二甲酸二异丙酯)、DIEA等Mitsunobu反应常用偶氮试剂。
[0027]优选地，S700中，所述酸试剂包括了固体超强酸、无机酸；所述酸试剂首选固体酸超强，同时也可以是硫酸等其它无机酸。
[0028]优选地，所述S700中，还包括了催化剂，所述催化剂为汞盐催化剂。
[0029]优选地，所述S200中在Et3SiH/TFA还原体系中进行脱羟基反应。脱羟基反应过程中，三级醇，即化合物II在三氟乙酸,即TFA的作用下，脱去羟基生成碳正离子，与S100相似，由于受邻位甲基的位阻效应，导致三乙基硅烷，即Et3SiH中的氢负离子进攻碳正离子时，只能从位阻小的反式进攻，其构型翻转生成化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去氢孕酮的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：S100、将A环降解物与乙炔卤化镁进行加成反应得到化合物II；S200、对化合物II进行脱羟基反应，且构型翻转得到化合物III；S300、在碱性条件下，化合物III与溴代试剂进行酯基α氢溴代反应后，采用有机碱进行消除反应，得到化合物IV；S400、将化合物IV和乙基卤化镁进行格氏反应生成化合物V；S500、将化合物V与甲磺酸或对甲苯磺酸进行Mitsunobu反应生成化合物VI；S600、在碱性条件下，化合物VI进行分子内Robinson增环反应，而后加入MVK试剂进行二次Robinson增环反应,生成化合物VII；S700、加入酸试剂，化合物VII与水加成并重排反应生成化合物VIII，即得到去氢孕酮；其中，所述化合物II的结构式为:所述化合物III的结构式为:所述化合物IV的结构式为:所述化合物V的结构式为:所述化合物VI的结构式为：所述化合物VII的结构式为:所述化合物VIII的结构式为:2.根据权利要求1所述的去氢孕酮的合成方法，其特征在于：所述S100中的反应温度控制在-60～...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑飞剑，李刚，万明，赵哲峰，郑扶桑，王萍，魏积福，周健，高伟，蔡金柱，陈思涵，张立军，李娟，
申请(专利权)人：厦门欧瑞捷生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：