一种简便高效合成地诺前列素的方法技术

本发明专利技术提供一种简便高效合成地诺前列素的方法，具体合成步骤如下：将左旋科里内酯二醇选择性氧化为含醛基的科里内酯单醇——化合物I；化合物I与2‑氧代庚基膦酸二甲酯发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应，生成反式产物化合物II；将内酯还原为醇，得中间体——化合物III；将中间体III选择性氧化伯醇，得中间体——化合物IV；将化合物IV经过Witting反应，生成地诺前列素。采用本发明专利技术提供一种简便高效合成地诺前列素的方法，原料简单易得，设备要求简单；步骤简短，容易实现工业化生产；整个过程中没有使用到重金属或者其他强致癌物；中间体纯化方法简单、杂质容易控制。

【技术实现步骤摘要】
一种简便高效合成地诺前列素的方法
本专利技术涉及医药制备领域，特别涉及一种简便高效合成地诺前列素的方法。
技术介绍
前列腺素(prostaglandins，简称PGs)是一类具有广泛生理活性的重要内源性产物。PGs最早由美国学者VonEluer于1930年发现并命名，1962年，Bergstorm提取出两种PG纯品(PGFl和PGF2。)，并确定其化学结构。1969年Willis首次提出PGs是体内的一种炎症介质。随后PGs的各种生理活性、药理活性受到深入研究。它存在于几乎所有哺乳动物的组织中，在生殖系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统中发挥着重要作用，参与体温调节、炎症反应、青光眼、妊娠、高血压、溃疡及哮喘等生理病理过程。PGs的结构特征如下：具有一个五元脂环及两个侧链，上侧链7个碳、下侧链8个碳。目前工业生产主要采用Corey内酯及其衍生物为原料的合成方法，其特点在于节约成本，也具有一定工业应用前景。地诺前列素(INN)，简称为PGF2α,它在医学上的用途是作为天然的前列腺素用于引产和堕胎药。通常是由哺乳动物子宫受刺激而产生的，其作用于黄体导致黄体退化，形成了纤维化的卵巢白体。PGF2α的运动是根据黄体模受体0的数目而进行。该PGF2α亚型8-异前列腺素F2α被发现在子宫内膜异位症患者有显著的增加，因而是一种与子宫内膜异位相关的氧化应激潜在因子。在20世纪70年代，以Corey为代表的化学家们完成了PGs的人工化学全合成工作。随后世界各国研究者们也纷纷投入对前列素的合成研究中，但进展缓慢。在最近十几年里，对前列腺素类化合物的化学合成研究有了较大的突破。有关合成PGs及其类似物的报道大量涌现，其中尤以金属催化的不对称合成方法最为突出。目前化学合成地诺前列素的方法主要是以左旋科里内酯为原料，经过九步反应制备，总收率约在15％-20％，如图1所示。该工艺经过选择性保护伯醇、仲醇及脱保护才得到重要中间体——苯甲酰科里内酯，然后再经过系列化学反应，得到终产物。因此导致其缺点较多：步骤长，收率低，成本高；同时，中间体纯化方法和杂质控制也是其难以实现工业化的壁垒。中国专利申请-“氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法”(公开日：2017年6月9日)中涉及前列腺素F2α的合成制备方法，该制备方法制备前列腺素F2α时，收率低，操作复杂。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供一种简便高效合成地诺前列素的方法，具体合成步骤如下：S110：以DMN-AZADO为催化剂，将左旋科里内酯二醇选择性氧化为含醛基的科里内酯单醇——化合物I；S120：以氢氧化锂为催化剂，化合物I与2-氧代庚基膦酸二甲酯发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应，生成反式产物化合物II；S130：以硼氢化锌为还原剂，在DME溶剂中，以s-BINAP为手性诱导催化剂，手性还原共轭酮羰基至手性醇，随后以路易斯酸三氟化硼乙醚溶液为催化剂将内酯还原为醇，得中间体——化合物III；S140：将S130所得中间体III选择性氧化伯醇，得中间体——化合物IV；S150：将化合物IV与上侧链中间体BrPPh3(CH2)4COOH，加入NaHMDS，以HMPA为反应溶剂离子捕获剂，经过Witting反应，生成地诺前列素；其中：氧化左旋科里内酯二醇的结构式为化合物I的结构式为化合物II的结构式为化合物III的结构式为化合物IV的结构式为地诺前列素的结构式为进一步地，S110中的催化剂DMN-AZADO的用量为1～10mol％；反应温度为0～30℃。进一步地，S110中使用的共氧化剂碘苯乙酸酯、次氯酸钠、氯酸钠、溴化钾、四丁基溴化铵中的一种或者多种。进一步地，S110中使用的反应溶剂是二氯甲烷或者乙腈的一种或者多种；反应溶剂使用量为反应底物的0.1～1mol/L。进一步地，S120中以氢氧化锂为催化剂，以乙腈、四氢呋喃或者二氯甲烷的一种或者多种为反应溶剂；其中氢氧化锂使用当量为反应底物的1.5～3倍；反应溶剂为0.1～1mol/L；反应温度为10～30℃。进一步地，S130中以DME为溶剂，在s-(-)-BINAP协同催化下，使用Zn(BH4)2还原剂，得到化合物III的中间体，再经过DIBAL-H还原内酯制得化合物III；其中，s-(-)-BINAP使用当量为1～10mol％；反应温度为-20～-10℃。进一步地，S130中手性醇还原结束后，以三氟化硼乙醚溶液为催化剂，采用一锅法还原内酯，生成伯醇化合物III。进一步地，S140中以DMN-AZADO为催化剂选择性氧化伯醇生成化合物IV；其中：DMN-AZADO的用量为1～10mol％；反应温度为0～30℃。进一步地，S150中NaHMDS使用当量为底物的3.5～12倍；HMPA使用浓度为0.1～1mol/L；反应温度为-40～-20℃。CN201611236550公开了一种氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法。本专利技术提供的简便高效合成地诺前列素的方法，与其相比具有明显的优势：1、CN201611236550公开的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法使用四甲基哌啶氮氧化物及二乙酸碘苯为氧化剂，导致伯醇和仲醇氧化时反应选择性不高；2、CN201611236550公开的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法拼接下侧链步骤繁琐，需要分三次加入下侧链、丙酮、水及碳酸钾，较难实现工业化，且收率只有43.8％，而采用本专利技术提供的简便高效合成地诺前列素的方法，操作简单，两步收率90％；3、本专利技术提供的简便高效合成地诺前列素的方法使用相对温和的试剂，代替DIBAL-H作为反应还原剂，使得反应无需在低温下进行，却可以得到更好的反应效果，同时反应中间体是固体，重结晶即可实现产品的纯化，最关键是DIBAL-H还原无法控制反应选择性，不能得到单一的手性醇化合物；4、本专利技术提供的简便高效合成地诺前列素的方法拼接上侧链时，反应收率明显提高；CN201611236550公开的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法拼接上侧链时，单步反应收率只有54％，而本文整个工艺收率为50-60％；5、CN201611236550公开的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法使用大量的乙腈为成盐溶剂，本专利技术提供的简便高效合成地诺前列素的方法则以异丙醇代替乙腈，可以大大的减少溶剂成本和操作流程。本专利技术提供的一种简便高效合成地诺前列素的新方法，以左旋科里内酯为起始原料，通过选择性氧化、拼接下侧链、选择性连续还原、拼接上侧链等步骤，制备高纯度地诺前列素，反应收率可达到55-60％。该方法优点在于：原料简单易得，设备要求简单；步骤简短，操作方便且无需-78℃底温反应，容易实现工业化生产；整个过程中没有使用到重金属或者其他强致癌物，可以有效的扩大产品的使用范围；中间体纯化方法简单、杂质容易控制，得到的产物光学纯度高等优点。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本专利技术提供的简便高效合成地诺前列素的新方法路线图；图2为PGF2α的C谱图；图3为PGF2α的H谱图；图4为化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种简便高效合成地诺前列素的方法，其特征在于，具体合成步骤如下：S110：以DMN‑AZADO为催化剂，将左旋科里内酯二醇选择性氧化为含醛基的科里内酯单醇——化合物I；S120：以氢氧化锂为催化剂，化合物I与2‑氧代庚基膦酸二甲酯发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应，生成反式产物化合物II；S130：以硼氢化锌为还原剂，在DME溶剂中，以s‑BINAP为手性诱导催化剂，手性还原共轭酮羰基至手性醇，随后以路易斯酸三氟化硼乙醚溶液为催化剂将内酯还原为醇，得中间体——化合物III；S140：将S130所得中间体III选择性氧化伯醇，得中间体——化合物IV；S150：将化合物IV与上侧链中间体BrPPh3(CH2)4COOH，NaHMDS混合，以HMPA为反应溶剂离子捕获剂，经过Witting反应，生成地诺前列素；其中：氧化左旋科里内酯二醇的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种简便高效合成地诺前列素的方法，其特征在于，具体合成步骤如下：S110：以DMN-AZADO为催化剂，将左旋科里内酯二醇选择性氧化为含醛基的科里内酯单醇——化合物I；S120：以氢氧化锂为催化剂，化合物I与2-氧代庚基膦酸二甲酯发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应，生成反式产物化合物II；S130：以硼氢化锌为还原剂，在DME溶剂中，以s-BINAP为手性诱导催化剂，手性还原共轭酮羰基至手性醇，随后以路易斯酸三氟化硼乙醚溶液为催化剂将内酯还原为醇，得中间体——化合物III；S140：将S130所得中间体III选择性氧化伯醇，得中间体——化合物IV；S150：将化合物IV与上侧链中间体BrPPh3(CH2)4COOH，NaHMDS混合，以HMPA为反应溶剂离子捕获剂，经过Witting反应，生成地诺前列素；其中：氧化左旋科里内酯二醇的结构式为化合物I的结构式为化合物II的结构式为化合物III的结构式为化合物IV的结构式为地诺前列素的结构式为2.根据权利要求1所述的简便高效合成地诺前列素的方法，其特征在于：S110中的催化剂DMN-AZADO的用量为1～10mol％；反应温度为0～30℃。3.根据权利要求1所述的简便高效合成地诺前列素的方法，其特征在于：S110中使用的共氧化剂碘苯乙酸酯、次氯酸钠、氯酸钠、溴化钾、四丁基溴化铵中的一种或者多种。4.根据权利要求1所述的简便高效合成地诺前列...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑飞剑，张江平，赵欢，张立军，王萍，陈思涵，赖育来，吴进泉，
申请(专利权)人：厦门欧瑞捷生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35