The invention relates to the technical field of pharmaceutical preparation, in particular to a synthetic method of optical pure chloroprostanol. Compound IV was prepared by oxidation, olefinization, reduction and Wittig reaction from L-corydactone diol, and then (s) phenylethylamine was used for resolution and recrystallization. Optical pure chloroprostol was obtained by acidification regulation of compound V. Compared with the existing synthesis methods, the synthesis of L-coriolactone diol is directly based on cheap and readily available L-coriolactone diol, without selective protection of hydroxyl groups, and directly selective oxidation of primary alcohols. The reaction steps are short, the optical purity of the target product is high, and the total yield is 33.6%, which is higher than the existing production process. The operation is convenient, the post-treatment is simple, and the column chromatography purification is not needed. Realize industrialized mass production.
【技术实现步骤摘要】
一种光学纯氯前列醇的合成方法
本专利技术涉及医药制备
,特别涉及一种光学纯氯前列醇的合成方法。
技术介绍
前列腺素(prostaglandins,简称PGs)是一类具有广泛生理活性的重要内源性物质。其各化合物均具有相同的母体结构,主要区别是和母体结构相连的上、下侧链结构的不同。氯前列醇,英文名称为:Cloprostenol,分子式为:C22H28ClO6。2003年10月,农业部批准注射用氯前列醇及其钠盐为新兽药。《中国兽药典》收载的氯前列醇为混旋化合物,混旋化合物中左旋和右旋化合物结构上的区别是下侧链羟基手性构型差异。氯前列醇具有强大溶解黄体和直接兴奋子宫平滑肌作用,主要用于治疗持久黄体、黄体囊肿而引起的不发情;促进猪、牛、羊的同期发情和发情调控;诱导兽类的引产、流产等分娩控制;母畜产后护理、产后子宫内膜炎防治及促进卵巢、子宫修复等。CN104513186A公开了一种光学纯的右旋氯前列醇的制备方法,公告日为2016年10月05日。其以2,5-降冰片二烯为原料,经过十八步反应制得,该方法步骤冗长,反应收率非常低;同时,手性拆分还要经过三次重结晶,反应中间体需要柱层析纯化,并不适合工业化放大生产。《CHIRALITY》【27:392–396(2015)】报道了改进的右旋氯前列醇的合成方法,该方法以联苯保护的左旋科里内酯为原料,经过九步反应,总收率为25.4%。因此,现有的技术中右旋氯前列醇的制备方法均存在制备复杂,收率低的问题。
技术实现思路
为解决上述
技术介绍
中右旋氯前列醇的制备方法复杂,收率低的问题,本专利技术提供一种光学纯氯前列醇的合成方法,包括以下 ...
【技术保护点】
1.一种光学纯氯前列醇的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤a、将左旋科里内酯二醇和氧化剂加入溶剂中,并在DMN‑AZADO催化剂作用下,进行选择性氧化反应,再经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤,得到含醛基的科里内酯单醇,即为化合物I;步骤b、将化合物I、膦酸酯与溶剂在氢氧化锂的催化下进行烯烃化反应,经过淬灭、萃取、洗涤、过滤、浓缩、干燥,得到化合物II;步骤c、以四氢呋喃为溶剂,采用二异丁基氢化铝将化合物II进行还原,经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩,得到中间体化合物III;步骤d、将中间体化合物III进行Wittig反应,经萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、析晶,得到化合物IV;步骤e、将化合物IV溶解于溶剂中,加入(s)‑苯乙胺进行反应,再进行重结晶,得到化合物V;步骤f、将化合物V进行酸化调节后,进行萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、析晶,即得到光学纯氯前列醇。
【技术特征摘要】
1.一种光学纯氯前列醇的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤a、将左旋科里内酯二醇和氧化剂加入溶剂中,并在DMN-AZADO催化剂作用下,进行选择性氧化反应,再经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤,得到含醛基的科里内酯单醇,即为化合物I;步骤b、将化合物I、膦酸酯与溶剂在氢氧化锂的催化下进行烯烃化反应,经过淬灭、萃取、洗涤、过滤、浓缩、干燥,得到化合物II;步骤c、以四氢呋喃为溶剂,采用二异丁基氢化铝将化合物II进行还原,经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩,得到中间体化合物III;步骤d、将中间体化合物III进行Wittig反应,经萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、析晶,得到化合物IV;步骤e、将化合物IV溶解于溶剂中,加入(s)-苯乙胺进行反应,再进行重结晶,得到化合物V;步骤f、将化合物V进行酸化调节后,进行萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、析晶,即得到光学纯氯前列醇。2.根据权利要求1所述的光学纯氯前列醇的合成方法,其特征在于:步骤a中,所述DMN-AZADO催化剂的使用量为1-10mol%。3.根据权利要求1所述的光学纯氯前列醇的合成方法,其特征在于:步骤a中,所述溶剂为二氯甲烷、饱和碳酸氢钠或乙腈中的一种或至少两种混合,使用量为反应底物的1-10L/mol;所述氧化剂为碘苯乙酸酯、次氯酸钠、氯酸钠、溴化钾、四丁基溴化铵中的一种或多种混合。4.根据权利要求1所述的光学纯氯前列醇的合成方法,其特征在于:步骤b中,所述溶剂为乙腈、四氢呋喃或者二氯甲烷中的一种或至少两种混合,使用量为反应底物的1-10L...
【专利技术属性】
技术研发人员:郑飞剑,李刚,万明,魏积福,石小伟,吴进泉,张江平,刘斌福,郭玉强,赖育来,李娟,李迎春,陈思涵,张立军,王萍,
申请(专利权)人:厦门欧瑞捷生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:福建,35
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。