制备卡前列素及其氨丁三醇盐的方法技术

本发明专利技术的主题是制备卡前列素氨丁三醇盐的新方法，其中通式II的烯酮的烷基化在手性助剂存在下在非质子溶剂中用格氏试剂进行。通过重力硅胶色谱分离式VII的甲酯差向异构体并通过使用固体氨丁三醇碱进行盐的形成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备卡前列素及其氨丁三醇盐的方法本专利技术的主题是制备式I的卡前列素(Carboprost)和式Ia的卡前列素氨丁三醇的新方法：卡前列素氨丁三醇是普强公司(Upjohn)的原研产品。适应症：终止妊娠和终止分娩后出血(产后出血)。普强公司的化学家描述了卡前列素氨丁三醇的第一次经济且可放大的合成(J.Am.Chem.Soc.,96(18),5865-5876,1974)。15-甲基取代基由苯甲酰-烯酮与三甲基铝或与甲基溴化镁构建(图1)。15-甲基差向异构体的比率在两种情况下均为1:1。差向异构体不能通过TLC方法分离。在下一步中用二异丁基氢化铝还原内酯基团。从携带R＝苯甲酰基保护基或三甲基甲硅烷基保护基或R＝H原子的内酯差向异构体进行内酯还原(图2)。上部链由所有三种内半缩醛差向异构体通过维悌希(Wittig)反应形成(图3)。在后处理过程中除去保护基且在每种情况下都获得(R,S)卡前列素差向异构体。用NaH/DMSO试剂从羧基丁基溴化鏻(CBFBr)中释放出膦。(R,S)卡前列素差向异构体混合物用重氮甲烷酯化并使用二氯甲烷:丙酮洗脱剂混合物对(R,S)酯差向异构体进行色谱分离，得到卡前列素甲酯(图4)。根据专利说明书IN185790A1用K-或L-selectride还原PGE衍生物的氧代基团，得到PGF衍生物，其是卡前列素甲酯合成中的有价值的中间体。专利说明书IN185790A1描述了从PGE衍生物开始制备卡前列素甲酯。选择性催化氢化得到各自的PGE2衍生物，其在还原氧代基团后产生经保护的PGF2a衍生物。在最后一步中除去甲硅烷基保护基，获得卡前列素甲酯。在专利说明书WO2008/081191中遵循J.Am.Chem.Soc.,96(18),5865-5876,1974中描述的路线制备卡前列素(图5)。制备卡前列素甲酯的上述方法的主要优点如下：格氏(Grignard)反应用三乙基甲硅烷基保护基保护烯酮，使用更经济的甲基氯化镁代替甲基溴化镁，试剂的量从16摩尔当量减少到5摩尔当量，所用溶剂是甲苯或二甲苯异构体而不是THF。内酯差向异构体的比率由于这些变化而从60:40增加到70:30，这有利于期望的差向异构体。内酯还原DIBAL-H的量从4.6-5.4摩尔当量减少到3.5摩尔当量。维悌希反应在维悌希反应中溶剂(二甲基亚砜)没有改变，但是为了从羧基丁基三苯基溴化鏻(CBFBr)中释放出膦而应用较不易燃且较易于处理的NaNH2代替NaH碱。维悌希反应的温度从20℃降低至(-)-25-10℃，这导致不期望的反式差向异构体从6-8％减少到3％。三乙基甲硅烷基(TES)保护基在维悌希反应的后处理条件下裂解，这是使用TES保护基的额外益处。酯化在碳酸钾存在下用丙酮中的硫酸二甲酯或碘甲烷将卡前列素差向异构体酯化而不是可放大性较小的重氮甲烷方法。卡前列素甲酯差向异构体从经保护的烯酮开始的产率由于这些变化而从55％增加到75％。色谱为了分离卡前列素甲酯差向异构体而应用正相和反相制备型HPLC方法：正相制备型HPLC：填料：ChiralpakAD洗脱剂：庚烷或己烷和醇的混合物。用庚烷:乙醇或庚烷:异丙醇混合物实现最佳分离。反相制备型HPLC：填料：InertsilPrepODS，洗脱剂：甲醇:水:乙腈；或填料：YMCC8，洗脱剂：甲醇:水:乙腈提出了两种替代合成路线。在第一种路线中通过制备型HPLC方法分离内酯差向异构体并从纯R-和S-差向异构体开始制备卡前列素甲酯。在该过程中没有观察到差向异构化，但是据说差向异构体的制备型分离在甲酯水平上较有利。在第二种路线中从短链酮开始使用戊基溴化镁构建下部链(图6)。该路线上内酯差向异构体的比率为50:50％，因此排除了该路线。专利说明书WO2011/008756A1描述了通过与闭环相关的易位(闭环易位即RCM反应)合成前列腺素类的一般方法。在卡前列素的情况下从适当的中间体开始并使用Grubb催化剂制备1-9内酯，其在除去保护基并打开内酯环后得到卡前列素甲酯(图7)。该方法的优点在于关键中间体由光学纯物质制备，因此得到的卡前列素甲酯不含R-差向异构体。缺点在于其应用难以放大的反应并使用化学敏感试剂。专利说明书US2013/190404公布了卡前列素氨丁三醇的X射线衍射和DSC数据。其描述了结晶：将卡前列素溶于溶剂(乙腈、丙酮、乙醚或C1-4醇)中。向该溶液中逐滴添加氨丁三醇的水溶液。收集晶体。将卡前列素氨丁三醇溶于水中且在添加丙酮后再次收集晶体。专利说明书CN102816099A公开了高纯度卡前列素氨丁三醇的制备。在极其昂贵的固定相上进行粗制卡前列素酯的纯化，优选5-10μm粒度、正相、氰基键合或氨基键合或球形硅胶。这些硅胶的应用需要高压制备型液相色谱。该高压技术费时费力，需要昂贵的耐压设备、高纯度洗脱剂和所列的昂贵的固定相。HPLC纯度≥99.5％，15-表差向异构体≤0.5％，5,6-反式异构体≤0.5％。将高纯度酯水解并从酸制备氨丁三醇盐。我们的目的是详细说明制备卡前列素氨丁三醇盐的方法，其中难以除去的15-(R)-异构体(15-表卡前列素((R)-III))杂质的量不大于0.5％。因此，本专利技术的主题是制备式I的卡前列素及其式Ia的氨丁三醇盐的方法：其中选择性烷基化通式II的烯酮：其中R表示氢原子或保护基，将所得通式III的烯醇还原：其中R的含义如上所定义，除去所得通式IV的内半缩醛的R保护基：从由此获得的式V的内半缩醛差向异构体在维悌希反应中制备式VI的卡前列素差向异构体：将卡前列素差向异构体转化成甲酯，通过色谱分离式VII的甲酯差向异构体：水解式VIII的差向异构体：且如果需要，转化成氨丁三醇盐，其特征在于：a.)选择性烷基化在手性添加剂存在下在非质子性有机溶剂中用格氏试剂进行，b.)色谱通过硅胶重力色谱进行，c.)氨丁三醇盐的形成用固体氨丁三醇碱进行。在本专利技术的方法中，作为格氏试剂，使用甲基氯化镁或甲基溴化镁，优选甲基溴化镁，其量为3-4摩尔当量，优选3.5摩尔当量。作为手性添加剂，可使用形成络合物的手性添加剂，优选(S)-Taddol，其量优选为1摩尔当量。作为R保护基，可使用醚基、甲硅烷基醚基、苄基、取代的苄基或酰基，优选对苯基苯甲酰基。在本专利技术的方法中，作为非质子性有机溶剂，使用醚，诸如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷；芳烃，诸如苯、甲苯、二甲苯；卤化溶剂，诸如二氯甲烷；或这些溶剂的混合物，优选甲苯。甲基化在(-)-80至(-)-20℃的温度进行，优选(-)-50℃。根据本专利技术，重力硅胶色谱可按所施加的洗脱剂含有碱的方式进行；或使用微碱性/pH＝7.5-8.0/硅胶。作为碱，可使用有机碱或氨，优选三乙胺，其中碱的量优选为0.1％。作为洗脱剂，可使用二氯甲烷:三乙胺或二氯甲烷:丙酮:三乙胺混合物。作为微碱性硅胶，可使用例如40-70微米粒度ChromatorexMB球形硅胶。作为洗脱剂，优选使用丙酮-二氯甲烷梯度混合物。在本专利技术的方法中，盐形成在无水极性有机溶剂中进行，对于极性有机溶剂，可使用醇和/或酮，优选异丙醇和/或丙酮。本专利技术的方法在图8中说明。本专利技术的方法的显著优点在于其产生卡前列素氨丁三醇盐，其中难以除去的1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式I的卡前列素及其式Ia的氨丁三醇盐的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.01 HU P15005841.制备式I的卡前列素及其式Ia的氨丁三醇盐的方法：所述方法如下进行：选择性烷基化通式II的烯酮：其中R表示氢原子或保护基，将所得通式III的烯醇还原：其中R的含义如上所定义，除去所得通式IV的内半缩醛的R保护基：使式V的内半缩醛差向异构体在维悌希反应中反应：获得式VI的卡前列素差向异构体：将卡前列素差向异构体转化成其甲酯，对式VII的甲酯差向异构体进行色谱分离：水解式VIII的差向异构体：且如果需要，形成氨丁三醇盐，所述方法包括：-选择性烷基化在手性助剂存在下在非质子性有机溶剂中用格氏试剂进行，-色谱通过重力硅胶色谱进行，-通过使用固体氨丁三醇碱形成氨丁三醇盐。2.权利要求1的方法，其包括使用甲基氯化镁或甲基溴化镁、优选甲基溴化镁作为格氏试剂。3.权利要求2的方法，其包括以3-4摩尔当量、优选3.5摩尔当量的量使用甲基溴化镁。4.权利要求1的方法，其包括使用形成络合物的手性辅助材料作为手性助剂。5.权利要求4的方法，其包括使用(S)-Taddol作为形成络合物的手性辅助材料。6.权利要求5的方法，其包括以1摩尔当量的量使用(S)-Taddol。7.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·波兹德兰托斯，Z·卡尔多什，I·霍尔托巴吉，I·拉丝楼非，I·尤哈斯，L·冯纳吉，C·瓦拉迪，A·纳吉尼博尔科，
申请(专利权)人：奇诺因药物和化学工厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利,HU