用于制备具有增强稳定性的依前列醇钠的方法技术

本发明专利技术提供了稳定的依前列醇钠和用于制备该药物活性成分的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备具有增强稳定性的依前列醇钠的方法本专利技术的主题是可在深度冷冻室(-20℃±5℃)中储存至少3年的稳定的依前列醇钠及其制备方法。具有式I的依前列醇钠是具有式IV的天然前列环素的经合成产生的钠盐。名称前列环素钠和依前列醇钠是等同的。依前列醇钠的主要治疗领域是对肺动脉高压(PAH)的治疗(EuropeanHeartJ.,2004,25,2243-2278)。自1976年分离以来(Nature,1976,263,663-665)，已知前列环素是花生四烯酸的代谢产物并且它具有强血管舒张作用和血小板聚集抑制作用。还很快变得清楚的是，该分子在化学上是高度不稳定的，在中性或酸性水性溶液中它转化为生物学无活性的具有式V的6-氧代-PGF1α(方案1)。方案1.其极快降解(在生理pH下其在水性溶液中的半衰期为3-4分钟)的原因是：除了烯醇-醚结构外，链端羧基加速其质子化和离子化形式两者的分解(J.C.S.Chem.Comm.,1979,129-130)。首次合成并且也是证明结构的合成是由Corey及其小组从THP2-PGF2α开始进行的(J.A.Chem.Soc.,1977,99,2006-2008)。该方法示出在方案2中。方案2.在该方法中，使具有式VI的的THP2-PGF2α与N-溴代琥珀酰亚胺反应，以获得具有式VII和VIII的溴代醚非对映异构体。除去THP基团(四氢吡喃基)后，通过色谱法分离具有式IX和X的非对映异构体。在空间位阻较小(外型)位置含有溴取代基的具有式IX的异构体，用在叔丁醇中的叔丁醇钾处理时，在溴化氢消除下在1.5小时内转变为具有式IV的烯醇-醚。通过快速醚萃取将烯醇-醚从温和酸性水性溶液分离，然后用重氮甲烷转化为具有式XI的甲酯。在空间位阻(内型)位置含有溴取代基的具有式X的异构体在上述条件下仅很小程度地反应。具有式XI的甲酯在酸性介质中转化为具有式XII的6-氧代-PGF1α甲酯，然而，这种转化比前列环素的水解更缓慢(方案3)。方案3.首次合成之后几乎同时进行许多其他制备。合成的关键步骤是PGF2α或其衍生物的卤代环化，然后在碱的作用下进行卤化氢消除。由于游离酸的化学不稳定性，产物总是以其盐的形式分离和储存。及其同事首先证明(TetrahedronLetters,1977,30,2627-2628)-溴代-和碘代-环化反应也可以从未受保护的PGF2α及其甲酯实现，-两种卤代醚非对映异构体在碱的作用下转化为顺式-乙烯基醚衍生物(前列环素)，-在碘代衍生物的情况下，卤化氢消除更快，甚至在碳酸钾的作用下，碘化氢也从碘代衍生物中消除。在卤代环化反应中-使用在乙酸-水混合物(作为溶剂)中的KIO3+KI、或在吡啶中的I2、或在乙腈中的ICl作为碘源，-使用在二氯甲烷中的N-溴代琥珀酰亚胺、或在二氯甲烷和乙腈中的二溴二甲基乙内酰脲、或在二氯甲烷中的N-溴代樟脑酰亚胺作为溴源。用在适当的醇中的乙醇钾或叔丁醇钾碱进行卤化氢消除。在碘代取代基的情况下，甚至在碳酸钾的作用下也发生消除。Johnson及其同事(J.Am.Chem.Soc.,1977,99,4182-4184)通过以下方式首次制备了冻干的前列环素钠盐：用在甲醇:水＝1:1混合物中的等量氢氧化钠水解具有式XI的甲酯，然后将所获得的含有依前列醇钠盐的反应混合物冷冻干燥。冻干物即白色粉末在-30℃下保持稳定至少两个月。使用在水或二氯甲烷溶剂中的KI-I2试剂作为碘源，在碳酸钠的存在下从PGF2α甲酯制备该甲酯。碘化氢消除的反应条件：-在痕量的高氯酸的存在下，用在四氢呋喃中的碳酸银-用在苯中的1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)碱-在18-冠醚存在下，用在二甲基甲酰胺中的超氧化钾(KO2)。Whittaker(TetrahedronLetters,1977,32,2805-2808)从PGF2α甲酯制备了具有式XIV的碘代醚非对映异构体。将碘源即水性KI-I2试剂滴加到PGF2α甲酯的醚溶液，该醚先前用水性碳酸氢钠溶液饱和。当将碘溶解于醚或二氯甲烷中时，达到了更好的结果。将碘代醚非对映异构体在甲醇中用10当量甲醇钠处理。消除碘化氢后，用1N氢氧化钠溶液水解酯基。依前列醇钠盐从浓缩的水性反应混合物中以细针的形式结晶。将盐滤出，用1N氢氧化钠洗涤并在空气中干燥，同时约3.5％的晶体表面被碳酸钠覆盖，这保护了烯醇-醚结构产物。将钠盐储存在密封管中。该方法展示在方案4中。方案4.Nicolau及其同事(J.C.S.Chem.Comm.,1977,630-631)在碳酸钾的存在下使具有式XIII的PGF2α甲酯与碘在二氯甲烷中反应。从具有式XIV的非对映异构体中消除碘化氢是在甲苯中，在110℃下，用1,5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)碱，或更优选在甲醇中，在甲醇钠的存在下进行。如果具有式XIV的碘代醚非对映异构体用在含5％水的甲醇中的甲醇钠处理，则除了碘化氢消除之外，还发生酯基的水解(方案5)，并且所产生的依前列醇钠盐在溶液中保持稳定。前列环素钠储备溶液在进一步稀释后用于生物学研究。方案5.Johnson及其同事在其1978的出版物(J.Am.Chem.Soc.,1978,100,7690-7705)中描述了前列环素钠及其异构体杂质的制备。合成的最详细描述公开于1982年(MethodsinEnzymology,1982,86,459-446)。它涉及前列环素钠的合成。起始物质是具有式XIII的PGF2α甲酯，将其溶解于二氯甲烷中，向该溶液中添加饱和碳酸氢钠溶液，并且在0℃剧烈搅拌下向所产生的悬浮液中添加碘于二氯甲烷中的溶液。在反应结束时，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相首先经亚硫酸钠溶液洗涤，然后用饱和盐溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。产物是具有式XIV的碘代醚非对映异构体的10:1比率混合物。将碘代醚非对映异构体溶解于无水乙醚中，并且使用DBN或DBU碱进行碘化氢消除。在反应结束时，真空蒸馏出醚，将产物用醚:己烷:三乙胺＝1:1:0.02混合物萃取并且通过色谱法纯化。蒸发的主馏分，即前列环素甲酯可直接进行下一步骤，或从乙醚:己烷:0.01％三乙胺溶剂混合物中结晶。产率：60％，mp：56℃-58℃。将所获得的前列环素甲酯溶解于无二氧化碳的甲醇中，添加等摩尔量的1N氢氧化钠溶液并且使混合物在惰性气氛中在40℃下反应3小时。在水解结束时，添加甲醇并浓缩反应混合物。将残余物溶于水中并用乙腈结晶。将所产生的蓬松前列环素钠晶体保存在真空除湿器中。产率：82％。根据专利说明书GB1583961中描述的方法，将具有式XIII的PGF2α甲酯溶解于乙醚中，首先向该溶液添加水性碳酸氢钠溶液，然后滴加水性碘化钾-碘溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后添加醚，将混合物用水性硫代硫酸钠洗涤，然后用水洗涤，干燥并蒸发。使残余物(具有式XIV的碘代醚非对映异构体)与在甲醇中的甲醇钠在惰性气氛中反应，然后真空除去甲醇。将残余物(具有式XI的前列环素甲酯，无定形固体物质)用苯洗涤并用1N氢氧化钠处理，同时将其转化为前列环素钠的无色针状物。作者通过省略对碘代醚非对映异构体的蒸发简化了该方法，而是将水性1N氢氧化钠溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可在深度冷冻室(‑20℃±5℃)中储存至少3年的稳定的依前列醇钠药物，其特征在于所述冻干的药物包含依前列醇钠盐，并且相对于该依前列醇钠盐的量，其包含3质量％‑7.5质量％的无机碱或碱性水解无机盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.23 HU P16002111.一种可在深度冷冻室(-20℃±5℃)中储存至少3年的稳定的依前列醇钠药物，其特征在于所述冻干的药物包含依前列醇钠盐，并且相对于该依前列醇钠盐的量，其包含3质量％-7.5质量％的无机碱或碱性水解无机盐。2.权利要求1的药物，其特征在于所述冻干的药物包含依前列醇钠盐，并且相对于该依前列醇钠盐的量，其包含4质量％的无机碱或碱性水解无机盐。3.权利要求1的药物，其特征在于所述冻干的药物包含依前列醇钠盐，并且相对于该依前列醇钠盐的量，其包含5质量％的无机碱或碱性水解无机盐。4.权利要求1的药物，其特征在于所述冻干的药物包含依前列醇钠盐，并且相对于该依前列醇钠盐的量，其包含6质量％的无机碱或碱性水解无机盐。5.权利要求1-4的药物，其特征在于其含有氢氧化钠作为无机碱。6.一种用于制备可在深度冷冻室(-20℃±5℃)中储存至少3年的稳定的依前列醇钠的方法，其特征在于在确保介质pH>...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·霍托巴吉，I·拉兹洛菲，Z·卡多斯，J·莫尔纳，L·塔卡克斯，R·托马西，
申请(专利权)人：奇诺因药物和化学工厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利,HU