一种新骨架螺环倍半萜二聚体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新骨架螺环倍半萜二聚体化合物及其制备方法。该化合物包括式I所示结构，其中，R1～R18分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基。在制备时，包括以下步骤：(1)将华东蓝刺头干燥根利用乙醇提取，得到乙醇浸膏；(2)将乙醇浸膏采用硅胶柱色谱，依次以石油醚‑乙酸乙酯和石油醚‑丙酮为洗脱剂进行梯度洗脱得到馏分；(3)将步骤(2)获得的馏分采用羟丙基葡聚糖凝胶以氯仿‑甲醇洗脱，得到新骨架螺环倍半萜二聚体化合物。本发明专利技术首次提供该化合物，并发现该化合物物在医药、农药等领域具有广泛应用。

【技术实现步骤摘要】
一种新骨架螺环倍半萜二聚体化合物及其制备方法
本专利技术属于药物
，尤其涉及一种新骨架螺环倍半萜二聚体化合物及其制备方法。
技术介绍
植物资源是新药开发的重要源泉和模型依据。一方面，天然植物中丰富的化学成分和多样的生物活性使其始终是人们发现活性医用先导物的重要来源；另一方面，植物次生代谢产物具有不易产生抗药性、对非靶标生物安全、环境相容性好等优点，已经成为环境友好型农药研发的重要方向。药食同源性植物次级代谢产物的研究及产品开发，为人类对抗疾病提供有力武器，为我国植物源农药发展提供绿色低毒物质。华东蓝刺头(EchinopsgrijsiiHance)为菊科(Compositae)蓝刺头属(Echinops)植物。其干燥根又称为禹州漏芦，具有清热解毒、消痈、下乳、舒筋通脉等功效，被收录于2010版《中国药典》。在治疗乳痈肿痛、痈疽发背、瘰疬疮毒、乳汁不通、湿痹拘挛有较大的开发和应用前景。迄今为止，国内外研究者已从华东蓝刺头干燥根中分离得到多种结构类型化合物，主要包括噻吩、苯丙素类、萜类(单萜、倍半萜、二萜等)、甾体类、生物碱类以及脂肪酸类等。其中噻吩、倍半萜类化合物种类繁多，含量丰富。螺环化合物是指两个单环共用一个碳原子的多环化合物。因其具有刚性结构，结构稳定，其手性配体有较大的比旋光度，在不对称催化、发光材料、农药、医院、高分子黏合剂等方面有重要应用。因此，从华东蓝刺头干燥根药材中分离提取出含有螺环的倍半萜二聚体结构化合物具有重要的现实意义。目前，未见有本专利技术化合物的相关报道，更未见有将本专利技术化合物用于医用、农用活性的相关报道。
技术实现思路
鉴于现有技术所存在的问题，本专利技术提供一种新骨架螺环倍半萜二聚体化合物、制备方法及其应用。该新骨架结构的化合物具有医药、农药应用价值，以及包含该螺环倍半萜二聚体化合物的药物组合物，以便为抗肿瘤、抗炎保肝、杀蚜虫和线虫提供更多的药物选择途径。本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种新骨架螺环倍半萜二聚体化合物，包括式I所示结构:其中，R1～R18分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基。本专利技术提供了式I所示的化合物、或其晶型、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。优选的，上述式I中，R1～R18均为氢。专利技术人在研究中意外发现当R1～R18均为氢，该螺环倍半萜二聚体化合物具有四个高度氧化的碳原子，拥有较好的脂溶性、渗透性等优点，利于药物分子进入有机体内发挥相关作用。优选的，新骨架螺环倍半萜二聚体化合物，包括式Ⅱ所示结构:专利技术人在研究中发现，式Ⅱ所示结构的化合物具有较好的脂溶性、通透性和渗透性等优点。本专利技术还提供一种药物制剂，包括上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物。该药物制剂为组合物，它是上述式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物、或其晶型、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。本专利技术的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本专利技术的化合物与任何其它的活性试剂结合使用。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。本专利技术所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。本专利技术还提供上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将华东蓝刺头干燥根利用乙醇提取，得到乙醇浸膏；(2)将乙醇浸膏采用硅胶柱色谱，依次以石油醚-乙酸乙酯和石油醚-丙酮为洗脱剂进行梯度洗脱得到馏分；(3)将步骤(2)获得的馏分采用羟丙基葡聚糖凝胶以氯仿-甲醇洗脱，得到新骨架螺环倍半萜二聚体化合物。具体的，步骤(2)的具体操作步骤可以为：(a)取步骤(1)所得乙醇浸膏，采用硅胶柱色谱，以石油醚-乙酸乙酯体积比(25:1)～(0:1)为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液作为馏分；(b)将步骤(a)收集的馏分再经硅胶柱色谱，以体积比为(30:1)～(1:1)的石油醚-丙酮溶剂梯度洗脱，收集馏分；(c)将步骤(b)收集的馏分再经硅胶柱色谱，以体积比为(8:1)～(1:1)的石油醚-丙酮梯度洗脱，收集馏分。具体的，可以采用下面的具体步骤进行制备新骨架螺环倍半萜二聚体化合物:(1)取华东蓝刺头干燥根，粉碎，用95％乙醇回流提取，合并提取液减压浓缩得乙醇浸膏；(2)包括以下步骤：(a)取步骤(1)所得乙醇浸膏，采用硅胶柱色谱，依次以石油醚-乙酸乙酯体积比25:1、10:1、8:1、5:1、3:1、1:1、0:1为洗脱剂进行梯度洗脱，经薄层色谱进行检测，显色，合并相同洗脱部位，将合并后的洗脱部位经减压浓缩至干，备用。(b)将步骤(a)中某个组分再经硅胶柱色谱，以体积比为(30:1)～(1:1)的石油醚-丙酮溶剂梯度洗脱，薄层色谱检测,显色，合并相同洗脱部位。(c)再经硅胶柱色谱，以体积比为(8:1)～(1:1)的石油醚-丙酮梯度洗脱，薄层色谱检测,显色，合并相同洗脱部位。(3)将步骤(c)中所得某个馏分经SephadexLH-20(羟丙基葡聚糖凝胶)，以1:1氯仿-甲醇洗脱得到新骨架螺环倍半萜化合物。优选的，步骤(a)中，收集以石油醚-乙酸乙酯体积比为5:1的洗脱剂进行洗脱所获的洗脱液作为馏分。优选的，步骤(b)中，收集以石油醚-丙酮体积比为5:1洗脱剂进行洗脱所获的洗脱液作为馏分。优选的，步骤(c)中，收集以石油醚-丙酮体积比为3:1洗脱剂进行洗脱所获的洗脱液作为馏分。专利技术人在研究的过程中，曾尝试多次试验，在研究中意外的发现，采用上述参数的有益效果是：获得较高纯度和较高质量的蓝刺头素A。本专利技术还提供了上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物的新用途。本专利技术提供了上述式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物、或其晶型、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备医药、农药中的应用。本专利技术还提供了上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物的新用途。上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物可以在制备抗肿瘤药物中进行应用，具有明显的抗肿瘤活性，可以进一步制备成抗肿瘤药物用于癌症治疗。上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物可以在制备抗炎药物中进行应用。专利技术人在研究过程中意外的发现，其抗炎能力优于现有药物地塞米松的抗炎能力。上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物可以在制备保肝药物中进行应用。上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物可以在制备抑制关键性致病因子IFN-γ表达的药物中进行应用。专利技术人通过ConA诱导的急性肝损伤模型证实了，上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物能显著抑制关键性致病因子IFN-γ表达，经上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物处理能够降低ConA诱导的炎症介质的分泌，减轻小鼠免疫性肝损伤，具有保护肝脏作用。上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物可以在制备农药中进行应用。上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物可以在制备杀蚜虫药物中进行应用。专利技术人研究表明，上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物对菜缢管蚜、麦长管蚜和禾谷缢管蚜、蚕豆蚜四种蚜虫均显示出明显毒力，具有广泛的杀虫谱和明显的杀虫活性，可作为活性成分进一步制备成杀蚜虫植物源农药。上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物可以在制备杀线虫药物中进行应用。专利技术人研究表明上述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物对南方根结线虫具有杀虫能力，并且意外的发现其杀线虫本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新骨架螺环倍半萜二聚体化合物，其特征在于，包括式I所示结构:

【技术特征摘要】
1.一种新骨架螺环倍半萜二聚体化合物，其特征在于，包括式I所示结构:其中，R1～R18分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基。2.根据权利要求1所述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物，其特征在于，还包括式I所示结构的晶型、立体结构、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物。3.根据权利要求1所述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物，其特征在于，R1～R18均为氢。4.根据权利要求1所述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物，其特征在于，包括式Ⅱ所示结构:5.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物。6.一种权利要求1-4任一项所述新骨架螺环倍半萜二聚体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将华东蓝刺头干燥根利用乙醇提取，得到乙醇浸膏；(2)将乙醇浸膏采用硅胶柱色谱，依次以石油醚-乙酸乙酯和石油醚-丙酮为洗脱剂进行梯度洗脱得到馏分；(3)将步骤(2)获得的馏分采用羟丙基葡聚糖凝胶以氯仿-甲醇洗脱，得到新骨架螺环倍半萜二聚体化合物。7.权利要求6所述新骨架螺环...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘婷婷，蒋红云，张兰，张燕宁，毛连纲，
申请(专利权)人：中国农业科学院植物保护研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11