一种新的倍半萜糖苷类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了一种新的倍半萜糖苷类化合物，所述化合物可与药学上可接受的载体制成药物组合物；本发明专利技术同时提供了所述化合物及其药物组合物在制备抗丙肝病毒药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种新的倍半萜糖苷类化合物、其制备方法及用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是一种RNA病毒，一般认为主要有6种HCV基因型(1-6型)和多种亚型；HCV基因型及其亚型在世界各个地区存在着相对流行差异，在我国大陆仅有1b和2a两型，且以1b型为主，在我国南方城市中，1b型占90％以上。感染HCV可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝癌，对患者的健康和生命带来极大的危害，已成为严重的社会和公共卫生问题。目前常见的用于治疗丙肝病毒感染的药物种类较少，主要为广谱抗病毒药物如干扰素(IFN-α)或聚乙二醇化IFN-α，或者IFN-α、聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林的联合。但是，这些药物常常会带来严重的不良反应，例如：IFN-α可能会导致流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等，而利巴韦林则可能产生溶血和致畸作用。鉴于HCV对人类健康造成的巨大危害和抗丙肝药物的相对匮乏，开发新的安全有效、副作用小的抗丙肝病毒药物是十分必要的。天然活性成分因其作用确切、安全性好、副作用小等优点而倍受医生和患者的青睐。倍半萜(sesquiterpenoids)是一类广泛存在于植物界和微生物界的化合物群，尤以在菊科、木兰科、芸香科植物中最为丰富。近年来，在海洋生物中的海藻和腔肠、海绵、软体动物中发现的倍半萜越来越多，是萜类化合物中最多的一类。倍半萜类化合物常和单萜类化合物一起共存于挥发油中，是挥发油中高沸程部分的主要组成成分，在植物中多以醇、酮、内酯或苷的形式存在，亦有以生物碱形式存在。倍半萜的含氧衍生物多具有较强的香气和生物活性，是医药、食品、化妆品工业的重要原料。倍半萜化合物的骨架类型十分多样化，目前已知的结构骨架已超过200种，化合物数目有数千种之多，其生物活性也是多样的，如山道年及其衍生物具有驱蛔作用，青蒿素有较强的抗疟活性，棉酚具有杀精子的作用，马桑毒素、羟基马桑毒素用于治疗精神分裂症，姜黄酮有利胆作用，泽兰苦内酯、天人菊内酯等倍半萜内酯类化合物具有抗癌活性等等。但目前少有报道该类化合物在抗丙肝病毒方面的药理活性。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种式Ⅰ所示的倍半萜糖苷类化合物本专利技术进一步提供了式Ⅰ化合物与药学上可接受的载体组成的药物组合物。本专利技术还提供了所述式Ⅰ化合物及其药物组合物在制备治疗抗丙肝病毒感染药物中的应用；其中，所述的丙肝病毒优选为HCV-1b型丙肝病毒；同时，本专利技术还提供了所述式Ⅰ化合物的制备方法，具体包括：(1)称取适量的马尾松鲜松叶，加进入8倍量沸水中，回流提取1h，过滤，再次加入6倍量水，回流提取1小时，过滤，合并滤液，减压浓缩，备用；(2)将步骤(1)中制得的药液依次用1/3体积比的乙酸乙酯、1/3体积比的水饱和正丁醇分别萃取3次，收集水饱和正丁醇萃取液浓缩至浸膏，获得正丁醇萃取物；(3)将正丁醇萃取物水溶后，用大孔树脂吸附，水洗脱，收集洗脱液，减压浓缩干燥，备用；(4)将上述的水洗脱部分用MCI柱层析分离，用水-乙醇按体积比例：1:0，9:1，8:2，5:5，0:1进行梯度洗脱2-4柱程，收集体积比为8:2的水-乙醇洗脱液，浓缩干燥，备用；(5)将步骤(4)的洗脱物进行葡聚糖凝胶柱层析分离，水洗脱，收集洗脱液，浓缩干燥，备用；(6)将步骤(5)的洗脱物上硅胶柱层析，用体积比5:1的EtOAc：乙醇洗脱，收集洗脱液，备用；(7)将步骤(6)中的洗脱液用ODS柱层析分离，10％乙醇洗脱，再进行硅胶柱层析分离，用体积比为5:1的CH2Cl2：乙醇洗脱，得式Ⅰ化合物。其中，所述MCI柱的填料优选为MCI反相填料，粒径为75～150μm；所述葡聚糖凝胶柱的填料为葡聚糖凝胶G型，优选为葡聚糖凝胶G25型，粒径为50μm；所述ODS柱的填料为C18键合硅胶，粒径为50μm。具体实施方式实验材料式Ⅰ化合物，根据实施例1的方法制备，用100％DMSO配制成100mM母液暂存氮气柜；HCV-1b复制子细胞，由药明康德构建并提供。96孔细胞培养微孔板，制造商：德国Greinerbio-one，型号：Greiner655090；CO2细胞培养箱，制造商：美国ThermoFisher，型号：HERAcell240；CellTiter-Fluor试剂(细胞生长荧光测定检测试剂)，供应商：Promega，货号：G6082；Bright-Glo荧光素酶发光底物，供应商：Promega，货号：E2650；DMEM细胞培养液，供应商：Invitrogen，货号：11960067。GraphPadPrism软件，供应商：GraphPadSoftware，型号：Prism5多标记微孔板检测仪，供应商：PerkinElmer，型号：Envision小孔树脂凝胶(MCI)，供应商：成都科普生物有限公司，型号：SBCMCIGEL反相色谱填料F型，75-150μm葡聚糖凝胶，供应商：GEHealthcareLifeSciences，型号：sephadexG25medium，50μmC18键合硅胶(ODS)，供应商：SepaxTechnologies,Inc，型号：GP-C18，50μm实施例1式Ⅰ化合物的制备按下述步骤制备式Ⅰ化合物：(1)称取马尾松鲜松叶24kg，加进入8倍量沸水中，回流提取1h，过滤，再次加入6倍量水，回流提取1小时，过滤，合并滤液，减压浓缩，备用；(2)将步骤(1)中制得的药液依次用1/3体积比的乙酸乙酯(药液和乙酸乙酯比例为3:1)、1/3体积比的水饱和正丁醇(药液和正丁醇比例为3:1)分别萃取3次，收集水饱和正丁醇萃取液浓缩至浸膏，获得正丁醇萃取物；(3)将正丁醇萃取物水溶后，用大孔树脂吸附，水洗脱，收集洗脱液，减压浓缩干燥，备用；(4)将上述的水洗脱部分用MCI柱层析分离，用水-乙醇按比例：1:0，9:1，8:2，5:5，0:1进行梯度洗脱2-4柱程，收集水-乙醇(8:2)洗脱液，浓缩干燥，备用；(5)将步骤(4)的洗脱物进行葡聚糖凝胶柱层析分离，水洗脱，收集洗脱液，浓缩干燥，备用；(6)将步骤(5)的洗脱物上硅胶柱层析，用EtOAc：乙醇(5:1)洗脱，收集洗脱液，备用；(7)将步骤(6)中的洗脱液用ODS柱层析分离，10％乙醇洗脱，再进行硅胶柱层析分离，用CH2Cl2：乙醇(5:1)洗脱，得式Ⅰ化合物。上述方法制得的式Ⅰ化合物经理化性质检测、IR、HR-MS、1HNMR、13C-NMR、HMBC图谱的鉴定，确证了其结构，具体如下：本专利技术的式Ⅰ化合物为白色粉末，能溶于乙醇。IR：3427，2960，2920，2932，2877，1637，1459，1369，1304，1265，1198，1163，1077，1021。HR-MS：441.2446([M+Na]+,C21H38NaO8+；calc.441.2459)，结合1H-,13C-NMR推断化合物分子式为：C21H38O8，不饱和度：3。式Ⅰ化合物的1HNMR谱显示两个异丙基的偕二甲基信号：δH0.84(d，J＝6.8Hz，3H-12，3H-13)，一个角甲基信号δH0.96(s，3H-14)，以及一个连接在含氧取代碳上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ所示的倍半萜糖苷类化合物

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的倍半萜糖苷类化合物2.权利要求1所述的化合物在制备治疗抗丙肝病毒感染药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的丙肝病毒为HCV-1b型丙肝病毒。4.权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体组成药物组合物。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物在制备治疗抗丙肝病毒感染药物中的应用。6.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：(1)称取适量的马尾松鲜松叶，加进入8倍量沸水中，回流提取1h，过滤，再次加入6倍量水，回流提取1小时，过滤，合并滤液，减压浓缩，备用；(2)将步骤(1)中制得的药液依次用1/3体积比的乙酸乙酯、1/3体积比的水饱和正丁醇分别萃取3次，收集水饱和正丁醇萃取液浓缩至浸膏，获得正丁醇萃取物；(3)将正丁醇萃取物水溶后，用大孔树脂吸附，水洗脱，收集洗脱液，减压浓缩干燥，备用；(4)将上述的水洗脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，叶亮，肖云川，
申请(专利权)人：成都康弘制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51