艾杜糖衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了艾杜糖衍生物的制备方法，具体涉及以式（Ⅰ）化合物为原料制备艾杜糖衍生物的方法，该方法比传统方法中路线短，成本低，适合工业化生产，艾杜糖衍生物可以用于合成糖胺聚糖类中间体、原料药及其相关制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，具体地说涉及一种艾杜糖衍生物的制备方法，艾杜糖衍生物主要用于合成糖胺聚糖类中间体、原料药及其相关制剂。
技术介绍
艾杜糖衍生物是生产糖胺聚糖类药物（如抗凝血药物磺达肝癸钠（fondaparinux，商品名安卓ARIXTRA）过程中使用的重要中间体。这类化合物主要的合成路线有以下方法：[a)H.G.Bazin,R.J.Kerns,R.J.Linhardt,TetrahedronLett.1997,38,923-926;b)T.Chiba,P.Sina?,Carbohydr.Research1986,151,379-389;c)O.Gavard,Y.Hersant,J.Alais,V.Duverger,A.Dilhas,A.Bascou,D.Bonnaffe,Eur.J.Org.Chem.2003,3603-3620;d)S.U.Hansen,M.Baráth,B.A.B.Salameh,R.G.Pritchard,W.T.Stimpson,J.M.Gardiner,G.C.Jayson,Org.Lett.2009,11,4528-4531;e)H.Hinou,H.Kurosawa,K.Matsuoka,D.Terunuma,H.Kuzuhara,TetrahedronLett.1999,40,1501-1504;f)G.J.S.Lohman,D.K.Hunt,J.A.Hogermeier,P.H.Seeberger,J.Org.Chem.2003,68,7559-7561;g)A.Lubineau,O.Gavard,J.Alais,D.Bonnaffe,TetrahedronLett.2000,41,307-311;hL.RochepeauJobron,J.C.Jacquinet,Carbohydr.Res.1997,303,395-406;i)P.Schell,H.A.Orgueira,S.Roehrig,P.H.Seeberger,Tetrahedr.Lett.2001,42,3811-3814;j)H.N.Yu,J.-i.Furukawa,T.Ikeda,C.-H.Wong,Org.Lett.2004,6,723-726.]，及，SN2构型翻转类[[2]a)N.Barroca,J.-C.Jacquinet,Carbohydr.Res.2000,329,667-679;b)J.D.C.Codee,B.Stubba,M.Schiattarella,H.S.Overkleeft,C.A.A.vanBoeckel,J.H.vanBoom,G.A.vanderMarel,J.Am.Chem.Soc.2005,127,3767-3773;c)J.-C.Jacquinet,M.Petitou,P.Duchaussoy,I.Lederman,J.Choay,G.Torri,P.Sina?,CarbohydrRes.1984,130,221-241;d)W.Ke,D.M.Whitfield,M.Gill,S.Larocque,S.H.Yu,TetrahedronLett.2003,44,7767-7770;e)R.Ojeda,J.L.dePaz,H.Martin-Lomas,J.M.Lassaletta,Synlett1999,1316-1318;f)H.A.Orgueira,A.Bartolozzi,P.Schell,R.E.J.N.Litjens,E.R.Palmacci,P.H.Seeberger,Chem.-Eur.J.2003,9,140-169;g)J.Tatai,G.Osztrovszky,M.Kajtar-Peredy,P.Fugedi,Carbohydr.Res.2008,343,596-606;h)I.R.Vlahov,R.J.Linhardt,TetrahedronLett.1995,36,8379-8382.]。但上述制备艾杜糖衍生物的方法均存在反应路线长、反应条件剧烈、收率低等缺陷，不易于工业化。本专利技术提供了一种比传统合成路线短、成本低、适合工业化生产的制备艾杜糖衍生物的方法，以用于合成糖胺聚糖类中间体、原料药及其相关制剂。
技术实现思路
本专利技术提供一种艾杜糖衍生物的制备方法，解决了现有生产过程中存在的反应过程步骤过长、整体收率过低等问题。本专利技术提供了一种式（Ⅰ）所示的化合物,其结构如下：（Ⅰ）其中R1为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基，叔丁基，异丙氧基，叔丁氧基；R2为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，但不为氢；Ar为苯基，1-萘基，2-萘基。式（Ⅰ）所示的化合物用于制备艾杜糖衍生物的方法，具体步骤包括：（Ⅰ）化合物在适当溶剂中，适当碱的存在下，一定反应温度下，异构化得到艾杜糖衍生物；其中R1为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基，叔丁基，异丙氧基，叔丁氧基；R2为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，但不为氢；Ar为苯基，1-萘基，2-萘基。根据上述所述的步骤，其步骤的特征在于：适当溶剂为水、吡啶、甲醇、乙醇、叔丁醇、二甲亚砜、N，N二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六环或四氢呋喃及上述溶剂的混合溶剂；碱为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；一定反应温度为–10℃~60℃。技术效果本专利技术的优点在于：一、本专利技术合成路线步骤短，收率高。在这个过程中，减少了大量的废液废水的排放，降低了大量的生产成本。二、所有反应条件温和适于工业化大生产。具体实施方式为了理解本专利技术，下面以实施例进一步说明本专利技术的有益效果，应该理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。实施例：对甲基2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-1-巯基-α-L-艾杜吡喃醛酸甲酯的合成12将化合物1（2g，4.94mmol，1.0equiv.）和甲醇钠（266mg，4.94mmol，1.0eq）加入单口烧瓶中，氮气保护下加入重蒸的无水甲醇4ml，25℃搅拌4小时，加入醋酸淬灭反应，将溶液旋干，柱层析得白色固体1.50g，即得艾到化合物2收率75.0%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.37(m,7H,ArH),7.09(d,2H,J=8.0Hz,ArH),5.49(s,1H,H-1),5.23(d,1H,J=1.2Hz,H-5),4.68(d,1H,J=12.0Hz,PhCH2-),4.52(d,1H,J=11.6Hz,PhCH2-),4.08(t,1H,J=1.2Hz,H-4),4.04(t,1H,J=1.2Hz,H-2),3.71(s,4H,H-3,-CO2CH3),3.52(br,2H,-OH),2.23(s,3H,PhCH3);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.7,137.4,132.5,131.5,129.8,128.5,128.0,127.7,89.8,74.5,72.4,68.本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物,其结构如下：（Ⅰ）其中R1为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基，叔丁基，异丙氧基，叔丁氧基；R2为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，但不为氢；Ar为苯基，1‑萘基，2‑萘基。

【技术特征摘要】
1.式（Ⅰ）所示的化合物,其结构如下：
（Ⅰ）
其中R1为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基，叔丁基，异丙氧基，叔丁氧基；R2为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，但不为氢；Ar为苯基，1-萘基，2-萘基。
2.式（Ⅰ）所示的化合物用于制备艾杜糖衍生物的方法，具体步骤包括：（Ⅰ）化合物在适当溶剂中，适当碱的存在下，一定反应温度下，异构化得到艾杜糖衍生物；
其中R1为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王文君，曹学峰，吕晴晴，李冬梅，叶辉，闫续，李睿，朱兴华，冯鹏，王鹏，沈杰，
申请(专利权)人：天津尚德药缘科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12