小白菊内酯二聚物及其盐，药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)小白菊内酯二聚物及其盐，药物组合物及其用途，具体涉及小白菊内酯二聚物及其盐在制备治疗癌症的药物和在制备治疗癌症的辅助药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
小白菊内酯二聚物及其盐，药物组合物及其用途
本专利技术涉及小白菊内酯二聚物及其盐以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用，属于药学领域。
技术介绍
癌症干细胞，又称肿瘤起始细胞，是指具有干细胞性质的癌细胞。癌症干细胞可以启动肿瘤和驱动肿瘤增殖，可以通过自我更新实现癌细胞的无限增殖，可以通过分化产生更成熟的普通癌细胞[T.Reya,,S.J.Morrison,,M.F.Clarke,andI.L.Weissman,,Nature.2001,414,105–111.]。由于癌症干细胞对肿瘤的发生，转移和药物的耐药中起重要作用[J.E.Visvader,G.J.Lindeman,CellStemCell2012,10,717-728]，靶向癌症干细胞可能是一种更有效地治疗癌症的策略。[N.L.Villadsen,K.M.Jacobsen,U.B.Keiding,E.T.Weibel,B.Christiansen,T.Vosegaard,M.Bjerring,F.Jensen,M.Johannsen,T.Torring,T.B.Poulsen,Nat.Chem.2017,9,264-272.]。小白菊内酯是从小白菊(Feverfew)的叶子中提取的倍半萜内酯类化合物，它可以选择性作用于白血病干细胞，保留正常干细胞，这也是第一个被发现选择性能杀灭白血病干细胞小分子天然化合物[Wiedhopf,R.M.；Young,M.；Bianchi,E.etal.TumorinhibitoryagentfromMagnoliagrandiflora(magnoliaceae)I:Parthenolide,J.Pharm.Sci.1973,62,345-345.Guzman,M.L.；Rossi,R.M.；Karnischky,L.etal.Thesesquiterpenelactoneparthenolideinducesapoptosisofhumanacutemyelogenousleukemiastemandprogenitorcells,Blood.2005,105,4163-4169.]其活性基团就是C环上的α，β不饱和内酯，它能够选择性的杀死白血病细胞。但是其水溶性、血浆稳定性较差，而且活性也较低，有望通过对其进行结构修饰来进一步提高其活性、水溶性以及血浆稳定性。本专利技术提供了此类小白菊内酯二聚物及其盐以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种小白菊内酯二聚物或其盐及可药用载体的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，其制备方法，以及式(Ⅰ)小白菊内酯二聚物或其盐及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。一种如下式(I)的小白菊内酯二聚物及其与HX、R5Z其中任意一种形成在药学上可接受的盐，其中，n为1-23；R1，R2为双键或R1为氢，R2为-CH2NR3R4,其中R3和R4可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4和N原子形成环状结构，环优选为3–9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；HX为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸的任意一种；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基的任意一种；R5为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基的任意一种。根据如上所述的化合物，化合物为5–16，如上所述式(I)和5–16化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为脑瘤。如上所提供的式(I)和1–16化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为脑瘤。一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式(Ⅰ)和式5–16化合物和药学上可接受的载体或抗癌药物的组合物。具体实施方式为了理解本专利技术，下面以实施例进一步说明本专利技术，但不意于限制本专利技术的保护范围。实施例1：化合物5-16的合成化合物1的合成在0℃下，将二氧化硒(1.25g，11.3mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中，加入过氧化叔丁醇(4mL)，30分钟后，将小白菊内酯(8.06g，32.5mmol)溶解在二氯甲烷(65mL)中缓慢的加入到上述体系中，反应体系在室温下搅拌24小时，点板反应完之后，加入饱和的硫代硫酸钠溶液(125mL)，用二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，过硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1至2:1)得化合物1(白色固体，5.38g，产率：62.7％)同时得到化合物2(白色固体，0.991g，产率：11.6％)。化合物2的合成将溶解在DCM溶液(115mL)中的化合物1(4.5g，17mmol)置于250mL反应瓶中，向反应体系中加入MnO2(22g，255mmol)，室温下反应过夜，通过TLC检测反应完全后，对反应体系进行过滤，除去MnO2，水相用DCM萃取三次，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1至2:1)得到化合物2(白色无定型固体，4g，产率89.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),6.67(d,J＝7.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.54(s,1H),3.78(t,J＝8.8Hz,1H),2.93(s,1H),2.70(d,J＝9.2Hz,1H),2.53(d,J＝22.4Hz,4H),2.33(dd,J＝25.9,11.5Hz,2H),1.54(s,4H),1.23(t,J＝11.7Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ195.3,169.4,153.9,143.9,138.2,120.9,81.3,63.1,59.7,42.2,36.0,25.1,24.9,22.5,17.9.HRMS(ESI)calcdforC15H18NaO4[M+Na]+285.1097,found285.1101.化合物3的合成在零摄氏度下将化合物2(1g，3.9mmo本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式(I)的小白菊内酯二聚物及其与HX、R

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)的小白菊内酯二聚物及其与HX、R5Z其中任意一种形成在药学上可接受的盐，



其中，n为1-23；
R1，R2为双键或R1为氢，R2为-CH2NR3R4,其中R3和R4可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4和N原子形成环状结构，环优选为3–9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；
HX为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈悦，张泉，丁亚辉，李静，郭宏宇，王蒙蒙，
申请(专利权)人：天津尚德药缘科技股份有限公司，南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12