天然产物环酮唑A的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种天然产物环酮唑A的合成方法，本发明专利技术特征包括由氰基掩蔽的酰基化合物,醛，胺组成的三组分反应生成化合物39，化合物49经过两次后期氧化反应生成化合物51，化合物52和氯化钠水溶液成盐得到环酮唑A。本发明专利技术通过24步最长线性步骤和48步总步骤首次完成了环酮唑A合成,路线合理，成本低，易于生产。易于生产。易于生产。

【技术实现步骤摘要】
天然产物环酮唑A的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种天然产物环酮唑A的合成制备方法，属于药物合成领域。

技术介绍

[0002]环酮唑(Cyclotheonellazoles，简写CTL)是从海绵中发现的一类新颖的天然大环多肽类化合物，环酮唑由八个含有羧酸和磺酸的片段组成，其中六个是非蛋白源氨基酸。环酮唑有着独特的结构片段，例如：α
‑
酮基
‑
β
‑
氨基酸(3
‑
氨基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧代己酸、二氨基丙酸、磺酸钠盐片段和非传统的乙烯基噻唑(4
‑
丙烯基
‑2‑
酪氨酸噻唑)。
[0003][0004]根据R1基团的差别将化合物命名为环酮唑A、环酮唑B、环酮唑C三个天然产物。据Carmeli等人报道环酮唑A(简写成CTL
‑
A)对弹性蛋白酶的IC
50
值为0.099nm，环酮唑A是最有效的弹性蛋白酶抑制剂之一。弹性蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，储存于中性粒细胞中，机体处于稳定状态时，弹性蛋白酶储存在中性粒细胞中，并且体内有抑制弹性蛋白酶的平衡机制，当组织处于炎症状态时，粒细胞大量释放弹性蛋白酶，平衡体系被打破，弹性蛋白酶活性过度激活，降解肺组织中细胞外基质内的多种成分，包括基底膜蛋白、弹性蛋白和胶原蛋白，使肺泡表面活性降低，肺泡腔扩大，肺泡结构破坏，进而使炎症细胞迁移、浸润，导致急性肺组织损伤加重。选择性抑制弹性蛋白酶活性对全身炎性反应综合症引起的急性肺损伤具有较好的保护作用。环酮唑A中构建α
‑
酮基酰胺的方法以往文献步骤较长，收率低，本专利技术通过由醛，二氰基酰基化合物，胺组成的三组分高效的合成了化合物39，具有步骤短，收率高的特点。合环后的化合物47通过后期两步氧化，成盐得到了天然产物环酮唑A。
附图说明
[0005]图1.天然产物环酮唑A的合成路线
[0006]图2.化合物5的合成路线

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种天然产物环酮唑A的制备方法，在环酮唑A的合成中本专利技术通过由二氰基酰基化合物9，化合物醛10，化合物胺8组成的三组分反应高效的合成了化合物39，化合物39是TBS保护的α
‑
羟基酰胺，采用三组分反应合成化合物39具有步骤短，收率高的特点。化合物39脱掉Boc得到化合物6，接着和化合物5缩合得到化合物40，化合物40连接上半胱氨酸片段后，脱去保护基合环得到产物47。合环后的化合物47通过后期两步氧化，成盐得到了天然产物环酮唑A。本专利技术通过24步最长线性步骤和48步总步骤首次完成了环酮唑A合
C
13
H
15
NO4[M+H]+
:250.1074,found250.1074.
[0016]实施例4：化合物16的合成
[0017]在室温下，向化合物15(22.8g,91.46mmol)的甲醇/水(210mL/70mL)溶液中，加入氢氧化钠(7.3g,182.91mmol)，反应混合物在室温下搅拌5小时。所得的混合物用水(400mL)稀释，减压除去甲醇，所得水相先用石油醚和乙酸乙酯的混合物(体积比1:1,100mL
×
2)萃取，萃取得到的有机相丢弃，水相用冰浴降温到0℃,用盐酸(1N)调节pH值到1～2，乙酸乙酯(200mL
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到白色固体化合物16(17.9g,收率83％)。ν
max
(KBr):3296,1731,1633,1612,1544,1506,1246,1184,995,943,846,773cm
‑1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),8.70(t,J＝5.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.05(m,1H),5.41(dd,J＝17.3,1.4Hz,1H),5.28(dd,J＝10.5,1.4Hz 1H),4.64(d,J＝5.2Hz,2H),3.90(d,J＝5.8Hz,2H)；
13
C NMR(101MHz,DMSO)δ171.5,166.0,160.6,133.4,129.1,126.2 117.8,114.2,68.3,41.2；HRMS(ESI)calculated for C
12
H
13
NO4[M+H]+
:236.0917,found 236.0918.
[0018]实施例5：化合物18的合成
[0019]室温下，向化合物17(30.0g,227.10mmol)的四氢呋喃/水(300mL/300mL)溶液中，加入碳酸钠(48.1g,454.20mmol)，反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后降温到0℃，在30分钟内加入CbzCl(46.5g,272.52mmol溶于100mL THF)，反应体系升至室温搅拌过夜，反应体系用水(300mL)稀释，减压除去四氢呋喃，所得水相先用石油醚和乙酸乙酯的混合物(体积比3:1,400mL
×
2)萃取，萃取得到的有机相扔掉.水相用冰浴降温到0℃,用盐酸(1N)调节pH值到1～2，然后过滤，滤饼用水洗(200mL
×
2)，收集滤饼真空干燥得到白色固体化合物18(54.5g,收率90％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.40
–
7.28(m,5H),6.94(s,1H),5.02(s,2H),4.33(m,1H),2.54(dd,J＝15.5,5.3Hz,1H),2.43(dd,J＝15.4,7.9Hz,1H).
[0020]实施例6：化合物19的合成
[0021]在0℃下，向化合物18(110.0g,413.07mmol)的乙腈/乙酸乙酯/水(600mL/600mL/300mL)的悬浮液中，加入PIDA(159.7g,495.81mmol)，反应混合物升至室温搅拌过夜。反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL
×
3)洗涤，收集滤饼真空干燥得到白色固体化合物19(68.0g,收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO+TFA)δ8.07(s,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.46
–
7.28(m,5H),5.07(s,1H),4.37
–
4.24(m,1H),3.24(m,1H),3.04(m,1H)；
13
C NMR(101MHz,DMSO+TFA)δ170.9,156.3,136.7,128.5,128.0,127.9,65.9,51.9.
[0022]实施例7：化合物20的合成
[0023]在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.本发明提供了一种天然产物环酮唑A的制备方法，
2.根据权利要求1，一种用于合成环酮唑A的中间体5，
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈悦，崔迎军，王良，徐红磊，
申请(专利权)人：天津尚德药缘科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：